Trattamento dell'encefalopatia ipossico-ischemica con ipotermia

Redazione a cura di A. Del Prete, R. Bellù
Approvazione: R. Bellù
Data prima edizione: 15/4/2008
Data ultima revisione: 19/11/2014

Algoritmo criteri di eleggibilità per ipotermia

Il danno cerebrale ipossico-ischemico è un grave evento perinatale con significativo rischio di outcome sfavorevole a lungo termine. L'incidenza di ipossia intrapartum è di circa 3-5 per 1000 nati vivi, con successiva incidenza di encefalopatia ipossico-ischemica di 0.5-1 per 1000 nati vivi (Levene 1986). Dei bambini che sviluppano moderata o severa encefalopatia il 10-60% muoiono ed almeno il 25% dei sopravvissuti hanno sequele nello sviluppo neurologico. L'ipotermia è la più promettente e attualmente l'unica terapia in grado di ridurre il danno cerebrale legato a questa causa.

A seguito di un insulto ipossico-ischemico può insorgere la morte neuronale in due diverse fasi ognuna delle quali caratterizzata da distinti processi fisiopatologici influenzati dalla natura e dalla severità dell'insulto. In primis la perdita neuronale è relativa all'ipossia cellulare che porta all'esaurimento del metabolismo energetico (insufficienza energetica primaria)ed alla depolarizzazione cellulare. Tuttavia molti neuroni non muoiono durante la prima fase dell'insulto. Piuttosto, una cascata di processi patologici porta ad una successiva perdita neuronale che inizia dopo alcune ore e si prolunga per alcuni giorni. Questa successiva perdita neuronale, dovuta a morte cellulare ritardata, è associata con l'encefalopatia che insorge da 6 a 100 ore dopo l'insulto. I meccanismi includono l'iperemia , l'edema citotossico, l'insufficienza mitocondriale, l'accumulo di esotossine, l'attivazione della morte cellulare (fenomeni di apoptosi), sintesi di ossido nitrico ed azione citotossica di cellule microgliali attivate. La fase successiva è associata all'incremento di attività convulsiva che può essa stessa consumare le riserve energetiche. Esiste quindi un'opportunità terapeutica nell'intervallo che segue la rianimazione di un neonato asfittico prima che la fase secondaria del danno energetico metabolico sia pienamente in atto.

L'ipotermia profonda, a meno di 28°C, si era mostrata efficace nella neuroprotezione durante gli interventi di chirurgia cardiovascolare che necessitavano di by-pass. Studi recenti, in modelli animali di ipossia-ischemia perinatale, hanno mostrato un effetto favorevole con l'induzione all'ipotermia di solo pochi gradi sotto la norma, per esempio come la moderata ipotermia. Si suppone che l'ipotermia possa essere protettiva attraverso vari meccanismi: riduzione dell' apoptosi, riduzione del metabolismo cerebrale, attenuazione nel rilascio di aminoacidi e neurotrasmettitori eccitatori (glutammato, dopamina), ridotta produzione di ossido nitrico e radicali liberi.

A seguito delle evidenze sperimentali e delle evidenze su pazienti adulti sono stati condotti trial clinici nei neonati, sintetizzati in revisioni sistematiche delle quali la più significativa è quella pubblicata nella Cochrane Library (aggiornamento 2013). La revisione sistematica è riportata in allegato.

I punti principali delle prove di efficacia in essa contenuti sono i seguenti:

• esistono due metodiche principali per il trattamento con ipotermia: raffreddamento selettivo della testa (head cooling) e raffreddamento di tutto il corpo (whole body cooling)
• vi sono prove da undici trail clinici randomizzati (n = 1505) inclusi in questa revisione sistematica che l’ipotermia è efficace nei neonati con EII.
• i più importanti studi clinici effettuati con le due metodiche sono il trial CoolCap di Gluckman (Lancet 2005) e lo studio di Shankaran (NEJM 2005); i protocolli di questi studi forniscono la base per definire i protocolli assistenziali attualmente in uso
• la mortalità o la disabilità maggiore, la mortalità e la disabilità neurocomportamentale nei sopravvissuti sono tutte ridotte; il risultato principale è rappresentato da una riduzione dell’esito combinato mortalità-disabilità maggiore (RR 0.75, RD -0.15, NNT 7); questo effetto è evidente per l’ipotermia di tutto il corpo ma non per l’ipotermia selettiva della testa
• mentre vi è qualche prova di possibili danni derivanti dalla ipotermia, trombocitopenia e ipotensione, i benefici del raffreddamento sulla sopravvivenza e sullo sviluppo neurocomportamentale superano questi effetti avversi a breve termine

La conclusione è pertanto che l’ipotermia è una terapia efficace in una popolazione selezionata di neonati a termine o late preterm (≥35 settimane) con encefalopatia ipossico-ischemica severa o moderata se il trattamento iniziato prima delle sei ore di vita

I principali punti rispetto ai quali esistono incertezze sono i seguenti:

• non è noto se è efficace nei neonati con le forme più severe
• non è noto si è clinicamente efficace oltre le sei ore di vita
• non è completamente noto se è più vantaggiosa ipotermia selettiva o totale
• non sono note le interazioni con altri interventi terapeutici
• non è noto l'effetto a lungo termine (follow up all'età scolare)

A questi interrogativi stanno dando risposta alcuni trial ancora in corso, tra i quali l'ICE-Trial; i risultati di questi trial dovranno essere presi in considerazione per aggiornare il presente protocollo operativo

I criteri di eleggibilità si applicano esclusivamente a neonati di età gestazionale >=35 settimane

Devono essere presenti i seguenti tre criteri:
A. ipossia intrapartum +
B. encefalopatia ipossico-ischemica (EII)moderata o severa +
C. conferma al tracciato aEEG

A) Almeno uno dei seguenti dati presenti:

• Punteggio Apgar <5 a 10 minuti di vita
• Necessità di rianimazione con TET o maschera a 10 minuti di vita
• Acidosi nei primi 60 minuti di vita (definita come pH < 7 da prelievo ombelicale, capillare, arterioso).
• BE < -12 mmol/l (da prelievo ombelicale, venoso, arterioso o capillare) nei primi 60 minuti di vita

I neonati che soddisfano i criteri A verranno valutati per i seguenti criteri di ingresso neurologici (B):

B) Encefalopatia moderata o severa (stadi 2 e 3 di Sarnat), che consiste nell'alterato stato di coscienza (letargia stupore o coma) e almeno uno dei seguenti:

• ipotonia
• riflessi anomali incluso oculomotore o anomalie pupillari
• assente o lenta suzione
• convulsioni cliniche

I neonati che soddisfano i criteri A e B verranno sottoposti ad un aEEG (CFM)

C) tracciato aEEG (CFM) di almeno 30 minuti che mostra attività di base alterata o convulsioni con almeno uno dei seguenti:

• Attività di base normale ma alcune convulsioni (10-40 microvolts+ convulsioni)
• Attività moderatamente anormale (margine superiore >10 microvolts e margine inferiore <5 microvolts)
• Attività soppressa (margine superiore <10 e margine inferiore <5 microvolts; questo tracciato a basso voltaggio può essere accompagnato da burst di punte ad alto voltaggio che appaiono come singoli spikes sopra l'attività di base)
• Attività convulsiva continua (tracciato a dente di sega)

Il tracciato può essere registrato a partire da un'ora di vita e non oltre 5 ore e 30' Il tracciato CFM non deve essere registrato dopo la somministrazione di terapia anticonvulsivante, che potrebbe causare una soppressione dell'attività elettrica. In particolare alte dosi di fenobarbital (ad esempio 20 mg/kg) dovrebbero essere somministrate o dopo il tracciato oppure posticipando la registrazione di 30 minuti dopo la somministrazione.

• Neonati a più di 6 ore di vita
• Anomalie congenite gravi
• Sepsi - meningite
• Malattie metaboliche

N.B. Per iniziare il trattamento deve essere ottenuto il consenso informato scritto da parte dei genitori

• verifica da parte dell'equipe locale dell'eleggibilità alla terapia per i punti A e B e avvio del contatto con il centro che pratica l'ipotermia;
• se neonato eleggibile, in attesa di trasferimento e/o presa in carico da parte dell'equipe di trasporto, concordare avvio della terapia evitando semplicemente di riscaldare il neonato
• se disponibile aEEG presso ospedale di nascita: avvio della registrazione (per almeno 30') se il neonato ha più di un'ora di vita
• durante il trasporto il neonato va posizionato in culla mantenendo una temperatura rettale di 33 -34° C (ipotermia “passiva”: spegnere il riscaldamento della termoculla; se non sufficiente: utili dei sacchetti di gel raffreddati o guanti monouso in lattice riempiti con acqua fredda, posizionati intorno al neonato); monitorare durante il trasporto frequenza cardiaca, saturazione e temperatura rettale
• all'arrivo presso il centro di riferimento avvio della valutazione mediante aEEG prima di inizio dell'ipotermia servoassistita

• Raffreddamento ad una temperatura rettale di 33-34°C usando il materassino ad acqua a temperatura controllata dal termostato dell'apparecchiatura: normalmente il termostato è settato ad una temperatura di 25-30°C per ottenere una temperatura rettale di 33-34°C

• Tempo medio di raggiungimento della temperatura target: 90-120 minuti

• Monitoraggio durante l'ipotermia:
  1. paramentri vitali : FC, FR, SatO2 e altri come da necessità clinica
  2. monitoraggio continuo della temperatura rettale e della temperatura cutanea
  3. pressione arteriosa se possibile in continuo (previo posizionamento CAO)
  4. monitoraggio continuo dell'aEEG per almeno 72 ore
  5. valutazione della cute e dei decubiti
  6. monitoraggio per sepsi (PCR, emocromo ed emocoltura su indicazione clinica)
  7. Ecografia cerebrale entro le prime 24 ore poi ogni 24 ore fino ad 80 ore di vita

• Durata del trattamento ipotermico: 72 ore, quindi progressivo ritorno a temperatura normale

1. incrementi di 0.5°C ogni ora fino a 37°C ± 0.2 regolando il termostato verso il riscaldamento
2. durata del riscaldamento: almeno 6 ore evitare il rapido innalzo della temperatura.
3. monitorare attentamente i segni vitali e la pressione arteriosa nelle ore successive per il rischio di ipotensione
4. la temperatura rettale del neonato va attentamente controllata per almeno altre 4 ore per evitare un eccesso di riscaldamento
5. valutare vasodilatazione acuta e ipovolemia, possibili in corso di riscaldamento; una rapida risalita della temperatura può causare ipotensione; se la PA < 40 mmHg valutare necessità di bolo di 10-20 ml/kg di fisiologica ev, e a seguire, se persiste ipotensione, dopamina 5-10 mcg/kg/min e/o dobutamina 5-10 mcg/Kg /min; se persiste scarsa risposta dosi crescenti fino a 20 mcg/kg/min seguita da desametasone 250 mcg/kg e/o adrenalina 0,1-1,5 mcg/kg/min
6. possibile insorgenza di convulsioni durante il riscaldamento; preferire lento ritorno alla temperatura normale

• Durante l'ipotermia prosegue la normale assistenza al neonato asfittico
  1. Trattamento usuale delle eventuali convulsioni con fenobarbital
  2. Sedoanalgesia per il disconfort come da PDT; segno importante di stress è la frequenza cardiaca costantemente >100 bpm durante l'ipotermia
  3. Ventilazione meccanica compresa HFO ed iNO + monitoraggio emogasanalitico come da patologia di base
  4. Gestione attenta dei liquidi: valutazione peso, creatininemia, azotemia, elettroliti, diuresi oraria , bilancio liquidi ogni 12 ore
  5. Valutazione di coagulazione, emocromo con piastrine ogni 12 ore
  6. Sospensione dell'alimentazione enterale per almeno 80 ore. Necessario adeguato apporto proteico con nutrizione parenterale totale anche per il ripristino del danno tissutale
  7. Supporto cardiovascolare se frequenza cardiaca tende a ridursi (<80 bpm)
  8. Monitoraggio dell'ipertensione polmonare, esacerbata dall'ipotermia e a volte reversibile con il riscaldamento
  9. Minimizzare gli stimoli esterni (luce, rumori, manipolazioni)

• Follow up:
  1. RMN encefalo dopo la prima settimana di vita tra 5-14 giorni di vita
  2. EEG a 3 settimane di vita
  3. Follow up dopo la dimissione fino a due anni

• aritmie, bradicardia sinusale
• trombosi venosa (anche non relativa alla via infusionale)
• ipotensione severa
• trombocitopenia, anemia
• disfunzione epatica, ipoglicemia
• funzionalità renale ridotta
• aumentato rischio infettivo
• ipopotassiemia
• cold injury syndrome: sclerema, danno multiorgano (in particolare emorragia polmonare, insufficienza renale, DIC), ipovolemia, squilibri del metabolismo glucidico, ipertensione polmonare.

Nota bene: tutti i neonati sottoposti ad ipotermia sono eleggibili per il Registro Encefalopatia del Network Neonatale e devono pertanto essere inseriti del database

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Ipotermia