STANDARD CLINICO ASSISTENZIALE PER IL TRATTAMENTO IPOTERMICO NELL'ENCEFALOPATIA IPOSSICO-ISCHEMICA

1. [OBIETTIVO](#1-obiettivo) 2. [STORICO DELLE REVISIONI](#2-storico-delle-revisioni) 3. [ACRONIMI E DEFINIZIONI](#3-acronimi-e-definizioni) 4. [DOCUMENTAZIONE COLLEGATA](#4-documentazione-collegata) 5. [RESPONSABILITÀ DI AGGIORNAMENTO](#5-responsabilità-di-aggiornamento) 6. [ANALISI DELLE FONTI INFORMATIVE E DELLE EVIDENZE SCIENTIFICHE](#6-analisi-delle-fonti-informative-e-delle-evidenze-scientifiche) 7. [INTRODUZIONE](#7-introduzione)

1. 7.1 [Analisi di contesto](#71-analisi-di-contesto)
2. 7.1.1 [Percorso attuale](#711-percorso-attuale)
3. 7.1.2 [SWOT Analysis](#712-swot-analysis)

8. [CRITERI DI INGRESSO E DI USCITA DAL PERCORSO](#8-criteri-di-ingresso-e-di-uscita-dal-percorso) 9. [DESCRIZIONE DELLE ATTIVITÀ](#9-descrizione-delle-attività)

1. 9.1 [Percorso del paziente](#91-percorso-del-paziente)
2. 9.2 [Indicatori per il monitoraggio](#92-indicatori-per-il-monitoraggio)

10. [MATRICE RACI](#10-matrice-raci) 11. [FLOWCHART](#11-flowchart)

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1. OBIETTIVO Obiettivo generale del presente Standard Clinico Assistenziale (SCA) è offrire un percorso per la presa in carico clinico assistenziale dei neonati con diagnosi di sospetta o accertata **Encefalopatia Ipossico-Ischemica (EII)** candidati al **trattamento ipotermico**, coerente con le Linee Guida basate su prove di efficacia disponibili. **Obiettivi specifici:** - Standardizzare i criteri di inclusione ed esclusione per il trattamento ipotermico - Definire il percorso assistenziale dal riconoscimento alla dimissione - Garantire un approccio multidisciplinare coordinato - Ottimizzare gli outcomes neurologici a breve e lungo termine - Minimizzare le complicanze associate al trattamento - Assicurare la continuità assistenziale e il follow-up appropriato **Popolazione target:** Neonati con età gestazionale ≥ 35 settimane, peso alla nascita > 1800 g, con sospetta o accertata encefalopatia ipossico-ischemica entro le prime 6-24 ore di vita. --- 2. STORICO DELLE REVISIONI

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3. ACRONIMI E DEFINIZIONI **Acronimi:** - **aEEG:** Elettroencefalogramma ad integrazione di ampiezza - **AS:** Apgar Score - **BDecf:** Deficit di basi nel fluido extracellulare - **ECG:** Elettrocardiogramma - **EEG:** Elettroencefalogramma - **EGA:** Emogasanalisi - **EII:** Encefalopatia Ipossico-Ischemica - **FC:** Frequenza cardiaca - **MEF:** Minimal Enteral Feeding - **PA:** Pressione Arteriosa - **RMN:** Risonanza Magnetica Nucleare - **STEN:** Servizio di Trasporto in Emergenza del Neonato - **SUPC:** Sudden Unexpected Postnatal Collapse - **TIN:** Terapia Intensiva Neonatale **Definizioni:** - **Encefalopatia Ipossico-Ischemica:** Sindrome neurologica causata da ipossia e/o ischemia cerebrale peripartum, caratterizzata da alterazioni dello stato di coscienza, del tono muscolare, dei riflessi e possibili convulsioni - **Ipotermia Terapeutica:** Trattamento neuroprotettivo che prevede il mantenimento controllato della temperatura corporea tra 33-34°C per 72 ore - **Criteri di Sarnat:** Sistema di classificazione dell'EII in gradi (lieve, moderato, severo) basato su parametri clinici e neurofisiologici --- 4. DOCUMENTAZIONE COLLEGATA

- Protocollo per la gestione del dolore nel neonato - Standard per la gestione della nutrizione parenterale del neonato - Protocollo per la gestione delle crisi convulsive neonatali - Linee guida per la gestione della sepsi nel neonato - Procedura per la stabilizzazione e trasporto neonatale (STEN) - Protocollo per il monitoraggio neurologico (aEEG/EEG) - Standard per la gestione delle vie aeree neonatali - Protocollo per la gestione dell'ipertensione polmonare neonatale - Linee guida per il supporto cardiovascolare nel neonato critico - Procedura per l'esecuzione dell'emogasanalisi cordonale - Standard per la family-centered care in TIN

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5. RESPONSABILITÀ DI AGGIORNAMENTO La responsabilità di mantenere sotto controllo l'attualità dei contenuti dello SCA è del responsabile scientifico, il quale ha la responsabilità di rivalutarne e validarne i contenuti con cadenza almeno triennale. Laddove non siano necessari aggiornamenti sostanziali, il documento deve comunque essere rieditato con nuova data e nuovo indice di revisione. --- 6. ANALISI DELLE FONTI INFORMATIVE E DELLE EVIDENZE SCIENTIFICHE

Fonti principali: - Raccomandazioni per l'assistenza al neonato con Encefalopatia Ipossico-Ischemica candidato al Trattamento Ipotermico - III Edizione 2023, Società Italiana di Neonatologia - Cochrane Reviews sui trials clinici randomizzati per l'ipotermia terapeutica - Meta-analisi di Jacobs et al. (2013) su 11 studi randomizzati controllati - European Standards of Care for Newborn Health (ESCNH 2018) - Linee guida internazionali (AAP, ILCOR)

Valutazione qualità evidenze: Le raccomandazioni sono basate su evidenze di alta qualità (metodologia GRADE) derivanti da studi clinici randomizzati controllati che dimostrano efficacia del trattamento ipotermico nella riduzione di mortalità e disabilità neurologiche.

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7. INTRODUZIONE L'Encefalopatia Ipossico-Ischemica rappresenta una delle principali cause di paralisi cerebrale infantile (6-23%) e colpisce circa 3-4 neonati per 1000 nati vivi. Prima dell'era dell'ipotermia terapeutica, era gravata da mortalità del 10-60% con il 25% dei sopravvissuti che sviluppava sequele neurologiche permanenti. **Epidemiologia:** - Incidenza EII moderata-severa: 1.1-1.3/1000 nati vivi - Principale causa di danno neurologico acquisito nel neonato a termine - Rappresenta il 15% di tutti i casi di paralisi cerebrale **Fisiopatologia:** Il danno cerebrale evolve in tre fasi: 1. **Fase acuta:** Necrosi neuronale diretta per esaurimento energetico 2. **Fase di latenza:** Periodo di recupero parziale (finestra terapeutica) 3. **Fase secondaria:** Progressivo fallimento metabolico con apoptosi cellulare **Prognosi:** L'ipotermia terapeutica, se applicata entro 6 ore dalla nascita, riduce significativamente il rischio di morte o disabilità maggiore (NNT=7), rappresentando attualmente il gold standard terapeutico. 7.1 Analisi di contesto

7.1.1 Percorso attuale Attualmente i neonati con sospetta EII vengono gestiti attraverso un percorso che prevede: - Identificazione precoce dei fattori di rischio in sala parto - Stabilizzazione primaria e valutazione neurologica iniziale - Trasferimento in TIN di II livello quando necessario - Applicazione dell'ipotermia terapeutica secondo criteri standardizzati - Monitoraggio multidisciplinare durante il trattamento - Follow-up neurologico a lungo termine 7.1.2 SWOT Analysis

*[Da compilare secondo indicazioni del responsabile scientifico]*

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8. CRITERI DI INGRESSO E DI USCITA DAL PERCORSO CRITERI DI INGRESSO

Criteri di base (tutti obbligatori): - Età gestazionale ≥ 35 settimane - Peso alla nascita > 1800 g - Età post-natale < 6 ore (o < 24 ore in casi selezionati)

Criteri clinici (almeno 2 dei seguenti): - Letargia/coma - Motilità ridotta o assente - Alterata postura - Ipotonia/flaccidità - Riflessi primitivi deboli/incompleti/assenti - Anomalie pupillari - Convulsioni

Criteri di asfissia peripartum (almeno 1): - Punteggio Apgar ≤ 5 a 10 minuti - Necessità di rianimazione prolungata a 10 minuti - pH ≤ 7.0 o BDecf ≥ 12 mmol/L entro 60 minuti

Criteri neurofisiologici: - Anomalie moderate-severe all'aEEG/EEG

CRITERI DI USCITA **Criteri di dimissibilità:** - Completamento del protocollo di ipotermia (72-96 ore) e riscaldamento - Stabilità clinica (parametri vitali, funzioni organiche) - Autonomia funzionale (suzione efficace, controllo temperatura) - Definizione della prognosi attuale e comunicazione alla famiglia - Programmazione del follow-up e presa in carico riabilitativa se necessaria --- 9. DESCRIZIONE DELLE ATTIVITÀ

9.1 Percorso del paziente FASE 1: IDENTIFICAZIONE E STABILIZZAZIONE (0-6 ore)

In Sala Parto/Punto Nascita: 1. Riconoscimento fattori di rischio: Monitoraggio FCF, liquido amniotico tinto, parto distocico 2. Valutazione immediata: Apgar score, necessità di rianimazione 3. Prelievo emogasanalisi cordonale: Campionamento da arteria e vena ombelicale 4. Stabilizzazione primaria: Ventilazione, controllo temperatura, accessi vascolari

Valutazione neurologica (30-60 minuti): - Esame sistematico secondo criteri standardizzati - Documentazione di almeno 2 segni patologici tra quelli indicati - Rivalutazione se inizialmente borderline

Decisione terapeutica: - Se criteri soddisfatti → Avvio ipotermia passiva e trasferimento urgente - Se criteri dubbi → Monitoraggio neurofisiologico (aEEG/EEG) - Temperatura target: 35°C durante trasporto

FASE 2: TRATTAMENTO IPOTERMICO ATTIVO (6-78 ore) **Arrivo in TIN di II livello:** - **Rivalutazione completa:** Conferma criteri, esame neurologico, aEEG/EEG - **Consenso informato:** Discussione con genitori, informazioni dettagliate - **Avvio ipotermia attiva:** Temperatura rettale 33-34°C tramite dispositivi servo-controllati **Monitoraggio continuo:** - **Parametri vitali:** FC, PA, SatO2, temperatura (rettale e cutanea) - **Funzioni organiche:** Diuresi, bilancio idrico, funzionalità epatica/renale - **Monitoraggio neurologico:** aEEG continuo, valutazione clinica seriata - **Controllo dolore:** Protocollo analgesico con oppioidi in infusione continua **Gestione multidisciplinare:** - **Ventilazione:** Target SpO2 90-95%, pCO2 40-50 mmHg, evitare iperventilazione - **Emodinamica:** Mantenimento PAM >40 mmHg, supporto inotropo se necessario - **Nutrizione:** MEF precoce (10 ml/kg/die), NP dopo 24-48h se indicata - **Prevenzione infezioni:** Profilassi antibiotica per escludere sepsi - **Family-centered care:** Coinvolgimento genitori, supporto psicologico FASE 3: RISCALDAMENTO E STABILIZZAZIONE (78-90 ore)

Riscaldamento graduale: - Incrementi di 0.5°C/ora per almeno 4 ore - Monitoraggio continuo aEEG per rilevare eventuali convulsioni - Controllo parametri vitali e PA per rischio ipotensione

Valutazioni diagnostiche: - Neuroimaging: RMN encefalo preferibilmente a 10-14 giorni - Ecocardiografia: Valutazione funzione cardiaca - EEG: Studio elettrofisiologico completo in fase subacuta

FASE 4: DIMISSIONE E FOLLOW-UP **Preparazione alla dimissione:** - Autonomia alimentare raggiunta - Stabilità clinica consolidata - Counseling prognostico completo con i genitori - Programmazione follow-up neurologico **Follow-up strutturato:** - Controllo a 1 mese (clinico) - Valutazione a 3-5 mesi (RM, General Movements, HINE) - Test di sviluppo a 18-24 mesi (Bayley/Griffiths) - Controllo neurologico a 6-7 anni ALGORITMI DECISIONALI

Algoritmo per identificazione candidati:

``` Neonato ≥35 sett, >1800g, <6h vita

          ↓
  Criteri asfissia peripartum?
  (pH≤7.0, AS≤5 a 10', rianimazione)
          ↓
       SÌ → Esame neurologico
            ≥2 segni patologici?
                   ↓
                SÌ → aEEG/EEG
                     Anomalie?
                        ↓
                     SÌ → IPOTERMIA ATTIVA
                        ↓
                     NO → Rivalutazione
          ↓
       NO → Se segni neurologici presenti
            → aEEG/EEG → Se alterato
            → Considerare in contesto ricerca

```

Algoritmo gestione SUPC:

``` SUPC entro 6h dall'evento EG ≥35 sett, PN >1800g

          ↓
  Acidosi + segni neurologici?
          ↓
       SÌ → aEEG/EEG alterato?
                   ↓
                SÌ → IPOTERMIA in contesto ricerca
                   ↓
                NO → Follow-up neurologico
          ↓
       NO → Osservazione clinica

```

9.2 Indicatori per il monitoraggio INDICATORE 1: APPROPRIATEZZA DELL'ARRUOLAMENTO

INDICATORE 2: TEMPESTIVITÀ DI TRATTAMENTO | **NOME DELL'INDICATORE** | Percentuale di trattamenti iniziati entro 6 ore | |---------------------------|--------------------------------------------------| | **Obiettivo descrittivo** | Monitorare la tempestività nell'avvio del trattamento ipotermico | | **Razionale** | Il beneficio del trattamento è tempo-dipendente | | **Tipo di indicatore** | Processo | | **Tipo di calcolo** | Percentuale | | **Direzione del miglioramento** | Incremento | | **Standard** | ≥ 90% | | **Standard di riferimento** | Letteratura internazionale | | **Periodicità di rilevazione** | Mensile | | **Responsabilità di rilevazione** | Personale TIN | | **Responsabilità di elaborazione** | Facilitatore di Struttura | | **Modalità di rappresentazione** | Dashboard in tempo reale | | **Numeratore** | N. trattamenti ipotermici iniziati entro 6 ore dalla nascita | | **Fonte dati numeratore** | Sistema di monitoraggio TIN | | **Denominatore** | N. totale trattamenti ipotermici eseguiti | | **Fonte dati denominatore** | Registro trattamenti | INDICATORE 3: SICUREZZA DEL TRATTAMENTO

INDICATORE 4: OUTCOME NEUROLOGICO | **NOME DELL'INDICATORE** | Percentuale di survival senza disabilità maggiore a 18-24 mesi | |---------------------------|---------------------------------------------------------------| | **Obiettivo descrittivo** | Valutare l'efficacia del percorso nell'outcome a lungo termine | | **Razionale** | Misura principale di successo del trattamento | | **Tipo di indicatore** | Esito | | **Tipo di calcolo** | Percentuale | | **Direzione del miglioramento** | Incremento | | **Standard** | ≥ 50% | | **Standard di riferimento** | Trials clinici internazionali | | **Periodicità di rilevazione** | Annuale | | **Responsabilità di rilevazione** | Servizio Follow-up | | **Responsabilità di elaborazione** | Responsabile Scientifico | | **Modalità di rappresentazione** | Report annuale con trend pluriennale | | **Numeratore** | N. bambini sopravvissuti senza disabilità maggiore (Bayley/Griffiths >85) | | **Fonte dati numeratore** | Database Follow-up neurologico | | **Denominatore** | N. totale bambini arruolati nel percorso con follow-up completato | | **Fonte dati denominatore** | Registro Follow-up | --- 10. MATRICE RACI

Legenda: - R = Responsible: Esegue l'attività - A = Accountable: Responsabile del risultato - C = Consulted: Collabora/consulenza - I = Informed: Deve essere informato

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11. FLOWCHART ```mermaid flowchart TD A[Neonato ≥35 sett, >1800g] --> B{Fattori rischio EII?} B -->|Sì| C[Stabilizzazione sala parto] B -->|No| D[Assistenza standard] C --> E[Valutazione neurologica 30-60 min] E --> F{≥2 segni patologici?} F -->|No| G[Osservazione] F -->|Sì| H{Criteri asfissia?} H -->|No| I[aEEG/EEG] H -->|Sì| J[Ipotermia passiva + aEEG/EEG] I --> K{aEEG alterato?} K -->|No| L[Follow-up neurologico] K -->|Sì| M[Contesto ricerca] J --> N{aEEG alterato?} N -->|Sì| O[Trasferimento TIN II livello] N -->|No| P[Rivalutazione clinica] O --> Q[Consenso + Ipotermia attiva 72h] Q --> R[Monitoraggio multidisciplinare] R --> S[Riscaldamento graduale 4-8h] S --> T[Stabilizzazione post-ipotermia] T --> U{Criteri dimissione?} U -->|No| V[Proseguimento cure] U -->|Sì| W[Dimissione + Follow-up] V --> U W --> X[Controlli programmati 1m-6a] style A fill:#e1f5fe style Q fill:#fff3e0 style W fill:#e8f5e8 style M fill:#fff9c4 ``` **Note flowchart:** - I rombi rappresentano punti decisionali - I rettangoli rappresentano azioni/processi - I colori identificano: inizio percorso (azzurro), trattamento attivo (arancione), esito positivo (verde), contesto speciale (giallo) - Il percorso prevede rivalutazioni continue e possibili re-entry nel processo decisionale --- APPENDICE - SINTESI DELLE PRINCIPALI RACCOMANDAZIONI

A.1 CRITERI DI INCLUSIONE AL TRATTAMENTO IPOTERMICO Schema riassuntivo dei 4 Criteri di Inclusione

*SUPC: Sudden Unexpected Postnatal Collapse

A.2 RACCOMANDAZIONI ALL'AVVIO DELL'IPOTERMIA ATTIVA Raccomandazione FORTE - Scenario 1

Raccomandazione FORTE - Scenario 2 | **CRITERIO** | **REQUISITI** | |--------------|---------------| | **1. Caratteristiche di base** | ✓ EG > 35 sett e PN > 1800 g e età < 6 ore | | **2. Criterio A: asfissia peripartum** | ✓ pH ≤ 7.00 e/o BDecf ≥ 12 mEq/l e/o AS ≤ 5 a 10' e/o necessità di assistenza respiratoria a 10' | | **3. Criterio B: anomalie all'esame neurologico** | ✓ Presenza di almeno due segni neurologici tra quelli elencati | | **4. Criterio C: anomalie all'aEEG e/o EEG** | Criterio NV* | *NV: aEEG non valutabile e EEG non disponibile Raccomandazione DEBOLE/CONDIZIONALE - Scenario 3

Raccomandazioni in CONTESTO DI RICERCA Scenario 4

Scenario 5 | **CRITERIO** | **REQUISITI** | |--------------|---------------| | **1. Caratteristiche di base** | ✓ EG > 35 sett e PN > 1800 g e età 6-24 ore | | **2. Criterio A: asfissia peripartum** | ✓ pH ≤ 7.00 e/o BDecf ≥ 12 mEq/l e/o AS ≤ 5 a 10' e/o necessità di assistenza respiratoria a 10' | | **3. Criterio B: anomalie all'esame neurologico** | ✓ Presenza di almeno due segni neurologici tra quelli elencati | | **4. Criterio C: anomalie all'aEEG e/o EEG** | Criterio NA* | *NA: Non applicabile Scenario 6

A.3 SINTESI DELLE RACCOMANDAZIONI AD ESEGUIRE IPOTERMIA TERAPEUTICA | **Caratteristiche di Base** | **Criterio A: asfissia** | **Criterio B: anomalie all'es. neurologico** | **Criterio C: anomalie all'aEEG/EEG** | **Livello di Raccomandazione** | |---------------------------|------------------------|-------------------------------------------|----------------------------------|------------------------------| | EG >35 sett, PN >1800 g, Età < 6 ore | Forte | Forte | Forte | **Forte** | | EG >35 sett, PN >1800 g, Età < 6 ore | Forte | Forte | Non valutabile/non disponibile | **Forte** | | EG = 35 sett, PN >1800 g, Età < 6 ore | Forte | Forte | Forte | **Debole o Condizionale** | | EG >35 sett, PN >1800 g, Età < 6 ore | Non soddisfatto | Forte | Forte | **In Contesto di Ricerca** | | EG >35 sett, PN >1800 g, Età 6-24 ore | Forte | Forte | Non applicabile | **In Contesto di Ricerca** | | SUPC EG >35 sett, PN >1800 g, entro 6 h dall'evento | Forte | Forte | Forte | **In Contesto di Ricerca** | A.4 SEGNI NEUROLOGICI PER CRITERIO B

Almeno due tra i seguenti segni:

1. Livello di coscienza:

1. Letargia (risposta completa ma ritardata agli stimoli, soglia aumentata, riduzione movimenti spontanei)
2. Stupore/coma (risposta solo a stimoli energici, possibile necessità di assistenza respiratoria)

2. Motilità:

1. Ridotta
2. Assente

3. Postura:

1. Flessione distale/completa estensione
2. Decerebrata (rigidità con flessione polsi, estensione/intrarotazione braccia, estensione gambe)

4. Tono assiale (valutato con manovra di trazione e/o sospensione ventrale):

1. Ipotonia
2. Flaccidità

5. Riflessi primitivi (riflesso di Moro e/o riflesso di suzione):

1. Deboli/incompleti
2. Assenti

6. Valutazione pupillare:

1. Miosi
2. Midriasi
3. Reattività assente/deviazione dello sguardo

7. Convulsioni

A.5 CRITERI NEUROFISIOLOGICI (CRITERIO C) Anomalie aEEG (almeno 1 pattern patologico): - Attività moderatamente anormale: margine superiore > 10 microV e margine inferiore < 5 microV - Attività gravemente anormale: margine superiore < 10 microV, margine inferiore < 5 microV - Crisi elettriche

Anomalie EEG convenzionale (almeno 1 pattern patologico): - Anomalie moderate: attività di base persistentemente discontinua con IBI <10 secondi, cicli sonno/veglia non riconoscibili - Anomalie severe: attività discontinua con IBI 10-60 secondi, severa attenuazione (<10 microV), cicli sonno/veglia assenti - Anomalie molto severe: tracciato inattivo o attività severamente discontinua con IBI >60 secondi - Crisi elettriche

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*Le raccomandazioni sono basate su evidenze scientifiche di alta qualità secondo metodologia GRADE. Per situazioni cliniche non previste dagli scenari standard, consultare sempre il team multidisciplinare e considerare il contesto di ricerca con consenso informato specifico.*

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*Il presente Standard Clinico Assistenziale è stato redatto secondo le migliori evidenze scientifiche disponibili e deve essere applicato nel rispetto delle specificità organizzative locali e del giudizio clinico del team curante.*