SHOCK SETTICO NEONATALE

Redatto da: Dr.ssa M. Condò, Dr. R. Bellù

Data: ottobre 2012

E' la progressione della sepsi verso la compromissione del rilascio ai tessuti di ossigeno e di substrati metabolici [1], cioè è la sepsi con disfunzione cardiovascolare resistente alla somministrazione di boli di liquidi ev (> 40 ml/kg in 1 h nel neonato a termine e > 10 ml/kg nel pretermine < 32 sett) [2,3].

I criteri che definiscono la disfunzione cardiovascolare sono [2,3]: l'ipotensione (< 5° percentile per l'età o pressione sistolica > 2 DS al di sotto della norma per l'età o PA media < 30 mmHg) oppure la necessità di amine vasoattive per mantenere la pressione arteriosa (PA) nella norma oppure la presenza di 2 delle seguenti condizioni: - acidosi metabolica inspiegata (deficit di basi > 5 mEq/L) - iperlattacidemia arteriosa (> 2 volte il limite superiore alla norma) - oliguria (diuresi < 0.5 ml/kg/h) - tempo di refill aumentato (> 4-5 sec) - differenza tra temperatura centrale e periferica (> 3°C)

Le manifestazioni cliniche dello shock settico neonatale sono: tachicardia, tachipnea, distress respiratorio, scarsa alimentazione, ipotonia, pallore, scarsa perfusione e diarrea [4,5]. Lo shock settico neonatale si associa tipicamente ad ipertensione polmonare (PPHN), che a sua volta può determinare insufficienza cardiaca destra, con shunt dx-sin a livello del PDA/PFO e conseguente cianosi.

Vi sono pochi dati disponibili; uno studio recente riporta un'incidenza dello shock settico neonatale pari all'1.3% [3].

Si sovrappongono a quelli della sepsi [6]. Fattori prenatali: parto pretermine, febbre materna intrapartum, corioamniosite, rottura prolungata delle membrane (PROM), colonizzazione retto-vaginale da Streptococco beta-emolitico di gruppo B. Fattori postnatali: sesso maschile, ELBW, ipogammaglobulinemia, nutrizione ev, cateteri venosi centrali, ventilazione meccanica prolungata, NEC, steroidi, farmaci che riducono l'acidità gastrica.

Nella maggior parte dei casi vengono isolati Staphilococchi coagulasi-negativi (CONS); tra i batteri GRAM-positivi troviamo inoltre lo Staphilococcus aureus. La mortalità più alta (62%) si deve però ai batteri GRAM-negativi, che vengono isolati nel 38% dei casi [3,6].

Dopo aver oltrepassato la barriera locale, i patogeni vengono riconosciuti dalle cellule del sistema immunitario tramite l'attivazione di recettori di riconoscimento (PRR), a cui segue l'amplificazione della risposta immunitaria tramite la produzione di citochine e chemochine pro-infiammatorie (IL-1-beta, IL-6, IL-8, IL-2, IL-18, IFN-gamma, TNF-alfa). Questo porta a sua volta all'attivazione delle cellule endoteliali e all'aumentata espressione di molecole di adesione cellulare (CAMs); un'eccessiva attivazione dell'endotelio può comportare una vasodilatazione o una vasocostrizione, che facilita l'ipertensione polmonare (PPHN), con conseguenze nell'ambito dello shock settico. In caso di alterazione dell'omeostasi infiammatoria, con il prevalere degli stimoli pro-infiammatori su quelli anti-infiammatori, si ha la sindrome da risposta infiammatoria sistemica (SIRS) associata a danno multi-organo e morte. Anche il complemento riveste un ruolo importante nella risposta immunitaria precoce tramite l'opsonizzazione, ma nei neonati soprattutto prematuri è presente in forma ridotta. Contribuisce al naturale meccanismo di difesa uno stato pro-coagulante nel sito d'infezione; in caso di risposta eccessiva, si può avere la disseminazione intravasale disseminata (DIC) con severi danni tissutali e d'organo. Nei neonati la più importante risposta cellulare precoce anti-batterica è rappresentata dai leucociti polimorfo-nucleati (PMN), che risultano deficitari per quantità e qualità rispetto alla popolazione adulta; la neutropenia è comune soprattutto nelle sepsi neonatali da GRAM-negativi. I PMN possono anche causare danno tissutale, favorendo la progressione della sepsi verso la disfunzione multi-organo.

Il quadro emodinamico nello shock settico neonatale è molto più variabile rispetto a quanto accade nei bambini (ridotta gittata cardiaca ed aumentate resistenze periferiche vascolari) e negli adulti (elevato indice cardiaco e ridotte resistenze periferiche vascolari) [6].

In epoca neonatale la sepsi può presentarsi con:

• PA normale, tachicardia ed ipoperfusione (elevate resistenze periferiche vascolari)
• ipotensione e normoperfusione (shock caldo-vasodilatazione)
• ipotensione e ipoperfusione (shock freddo-vasocostrizione)

L'ipotensione associata a shock settico è primariamente conseguente ad alterata vasoregolazione periferica, con o senza disfunzione miocardica.

In epoca neonatale bisogna la risposta emodinamica in corso di sepsi è condizionata: dall'alterata struttura e funzione dei cardiomiociti; dalla scarsa capacità di aumentare lo stroke volume e la contrattilità; dalla transizione dalla circolazione fetale a quella neonatale.

Lo shock settico può evolvere in sindrome da disfunzione multi-organo (MODS), che è associata a prognosi infausta, quando la scarsa gittata cardiaca e l'insufficienza del microcircolo, con o senza microtrombi e DIC, causano ipoperfusione a livello di reni, fegato, intestino e SNC. La compromissione d'organo può coinvolgere anche polmoni (RDS, aRDS, edema polmonare, polmonite, PPHN), sistema endocrino (insufficienza surrenalica, distiroidismo), il tessuto ematopoietico (leucopenia, trombocitopenia, DIC), il metabolismo energetico (scarsa crescita, insufficienza energetica) [6].

• Shock cardiogeno: può essere causato dalla chiusura del dotto arterioso (PDA) in presenza di cardiopatie congenite complesse dotto-dipendenti.
• Malattie metaboliche: possono determinare iperammoniemia o ipoglicemia

Le linee guida dell'American College of Critical Care Medicine del 2007 sulla gestione dello shock settico neonatale e pediatrico, riviste nel 2009, sottolineano l'importanza della diagnosi precoce di sepsi e shock settico e dell'avvio di una terapia aggressiva sin dalle prime ore dall'esordio [4,5].

Rispetto alle linee guida precedenti del 2002, si raccomanda l'utilizzo degli inotropi tramite un accesso venoso periferico o una via intraossea, in attesa di reperire un accesso centrale, perché un ritardo nella somministrazione di inotropi si associa ad un rischio di mortalità 20 volte più alto.

Il distress respiratorio deve essere inizialmente trattato con ossigeno umidificato e riscaldato tramite naso-cannule, in attesa di provvedere ad un supporto ventilatorio più definitivo; la ventilazione meccanica mantiene il volume polmonare e riduce il lavoro respiratorio, migliorando così lo scambio di gas.

Viene ribadita l'importanza di avviare la terapia antibiotica nella prima ora.

Le fasi della terapia dello shock settico neonatale, con il relativo tempogramma, sono riportate nella flow-chart; rispetto alle linee guida dell'American College of Critical Care Medicine, la flow-chart è stata opportunamente adattata all'utilizzo nel nostro Reparto dell'ecocardiografia funzionale già nelle fasi precoci del cardiovascular support per guidare la scelta terapeutica e per valutarne la risposta.

Si ricorda che, in caso di depressione della funzione miocardica, può essere utile la dobutamina sia per l'effetto inotropo che vasodilatante; a dosi elevate può però aumentare la richiesta miocardica di O2; avendo inoltre effetto cronotropo, un'eccessiva tachicardia può ridurre la gittata cardiaca, per cui può essere utile ridurne il dosaggio.

Una nuova classe di farmaci è rappresentata dagli inodilatatori, che hanno effetto inotropo e vasodilatante [2]. Il milrinone, un inibitore della fosfodiesterasi, aumenta l'indice cardiaco (gittata cardiaca/superficie corporea), lo stroke volume ed il rilascio di O2; riduce le resistenze vascolari sistemiche senza aumentare la FC o la PA; è stato però studiato nei pazienti pediatrici e non nei neonati con shock settico. Non è attualmente disponibile in Italia. Il levosindeman migliora la contrattilità miocardica senza aumentare il consumo di O2 e produce vasodilatazione periferica e coronarica. Farmaco alternativo agli inodilatatori è la terlipressina, analogo della vasopressina, con azione vasocostrittrice, capace di far regredire lo shock caldo; il suo utilizzo nei neonati è limitato [2].

Terapie di supporto: assicurare normotermia e normoglicemia; correzione di coagulopatie con plasma fresco congelato e di anemia (Hb < 10 g/dl) con GRC; garantire un adeguato apporto proteico e calorico, così da evitare che l'aumentata richiesta energetica causi catabolismo.

In corso di terapia vanno monitorate la funzionalità epatica e renale per valutare l'efficacia della terapia nel migliorare la perfusione tissutale e per calibrare il dosaggio dei farmaci.

La mortalità a 28 giorni è pari al 40% ed arriva sino al 71% negli ELBW; la mortalità si ha nella maggior parte dei casi nelle prime 72 ore dall'esordio dello shock. Esiti avversi a 18 mesi di età corretta sono riportati nel 52% dei casi e sono rappresentati da decesso, paralisi cerebrale, ritardo dello sviluppo, ipoacusia, cecità e sindrome dell'intestino corto. Fattori prognostici di mortalità e di esiti avversi a 18 mesi di età corretta sono il peso all'esordio della sepsi (correlazione inversamente proporzionale) e la presenza di una infezione da GRAM-negativi.

1. Standage SW, Wong HR. Biomarkers for pediatric sepsis and septic shock. Expert Rev Anti Infect Ther 2011;9:71-79

2. Caresta E, Papoff P, Benedetti Valentini S, Mancuso M, Cicchetti R, Midulla F, Moretti C. What's new in the treatment of neonatal shock. J Matern Fetal Neonatal Med 2011;24:17-19

3. Kermorvant-Duchemin E, Laborie S, Rabilloud M, Lapillonne A, Claris O. Outcome and prognostic factors in neonates with septic shock. Pediatr Crit Care Med 2008;9:186-191

4. Kissoon N, Orr RA, Carcillo JA. Uptaded American College of Critical Care Medicine-Pediatric Advanced Life Support Guidelines for Management of Pediatric and Neonatal Septic Shock. Pediatr Emer Care 2010;26:867-869

5. Brierley J, Carcillo JA, Choong K, et al. Clinical practise parameters for hemodynamic support of pediatric and neonatal septic shock: 2007 update from the American College of Critical Care Medicine. Crit Care Med 2009;37:666-688

6. Wynn JL, Wong HR. Pathophysiology and treatment of septic shock in neonates. Clin Perinatol 2010;37:439-479