PERVIETA' DEL DOTTO ARTERIOSO (PDA)

Stesura a cura di: Dott.ssa M.Condò
Approvato da: Dott. R. Bellù
Ultimo aggiornamento: 14/06/08

EMBRIOLOGIA: il dotto arterioso è un resto muscolare dell'arco aortico distale, che mette in comunicazione l'arteria polmonare con l'aorta discendente. Nel feto il dotto arterioso è funzionale a deviare il sangue dal ventricolo destro all'aorta discendente, bypassando quindi la circolazione polmonare; solo il 10% della gittata del ventricolo destro passa attraverso il circolo polmonare. La pervietà del dotto arterioso durante la vita fetale dipende dalla produzione delle prostaglandine E2 (PGE2).

DOPO LA NASCITA: alla nascita il dotto arterioso è pervio in tutti i neonati. La chiusura funzionale avviene nelle prime 12-15 h di vita nei neonati a termine sani. La chiusura anatomica, quando il dotto perde la capacità di riapertura, si verifica nel neonato a termine entro le 72 h di vita; nel pretermine può richiedere alcune settimane. La chiusura del dotto arterioso è facilitata dall'aumento post-natale della tensione di O2 e dalla diminuita sensibilità alle PGE2.

Incidenza del PDA nella TIN di Lecco nell'anno 2007 (Lecco [blu] vs VON [verde]):

Fattori di rischio: -prematurità/ età gestazionale -assenza di steroidi prenatali -malattia delle membrane jaline (RDS 1): l'80% dei neonati < 30 sett. con RDS 1 avrà un PDA a 48-72 h, rispetto al 20% degli stessi neonati senza patologia respiratoria [1].

Lo shunt precoce (nelle prime ore di vita) attraverso il dotto è variabile, ma può essere fortemente significativo. Dopo la nascita, nei neonati < 28 sett. le pressioni polmonari si possono ridurre rapidamente e come conseguenza si può avere un PDA emodinamicamente significativo. Questo può associarsi a: -peggioramento delle condizioni respiratorie, a seguito dell'aumentato flusso polmonare, con aumentato rischio di emorragia polmonare/edema e CLD. -ipoperfusione cerebrale, mesenterica e renale, come conseguenza di un ridotto flusso ematico sistemico, con aumentata incidenza di IVH, NEC, oliguria ed acidosi metabolica [2,3].

L'approccio clinico al neonato con sospetto PDA deve basarsi sulle seguenti domande che guidano la raccolta dei dati clinici e strumentali:

• il dotto arterioso è pervio?
• quanto è grande il dotto arterioso?
• il PDA è emodinamicamente significativo?
• il PDA diventerà sintomatico?
• quando trattare il PDA e per quanto tempo?
• il PDA ha risposto alla terapia?

La diagnosi di PDA si basa su dati clinici e su dati strumentali

Nei primi giorni di vita i segni clinici possono essere assenti o aspecifici.

• Nessun soffio per i primi 2-3 giorni. A quest'epoca il flusso attraverso il dotto di solito non è turbolento e, quindi, non produce un soffio.
• La pressione sanguigna può essere bassa, con normale pressione differenziale. Una pressione differenziale ampia non è un elemento diagnostico accurato nella prima settimana di vita. In quest'epoca, un dotto arterioso significativo riduce sia la pressione sistolica che diastolica [4,5].

• Soffio sisto-diastolico sulla parasternale sinistra
• Precordio iperattivo (per aumentata gittata sistolica del ventricolo sinistro)
• Polsi periferici scoccanti (pressione arteriosa relativamente bassa per il continuo passaggio di sangue dall'aorta all'a. polmonare).
• Ampia pressione differenziale
• Peggioramento del quadro polmonare

Questi segni non sono affidabili nei primi giorni di vita e qualche inaccuratezza persiste fino ai 7 giorni di vita [5,6].

a) Rx del torace:

I segni radiologici sono aspecifici.

• Congestione polmonare: in caso di PDA ampio/significativo con shunt sinistro-destro, le arterie e le vene polmonari sono congeste ed i campi polmonari appaiono sfumati.

• Cardiomegalia: dovuta all'aumentato ritorno di sangue nell'atrio e nel ventricolo sinistri (segno tardivo).

b) Ecocardiografia:

E' lo strumento diagnostico più affidabile. Sidevono rilevare i seguenti elementi diagnostici:

• Dotto: pervietà, diametro, direzione dello shunt e significatività emodinamica (soprattutto nei neonati gravemente prematuri, che possono avere pochi segni clinici) [7,8].

• Contemporanea presenza di cardiopatie congenite, in particolare cardiopatie dotto-dipendenti.

• Pervietà del dotto:

Il dotto è identificato facilmente nella proiezione parasternale asse corto e nella proiezione parasternale alta (‘ductal' view) con il color-Doppler. In assenza di altre anomalie, l'ecocardiografia Doppler evidenzia un flusso continuo dall'aorta all'arteria polmonare comune. Questa proiezione fornisce scarse informazioni sulla significatività emodinamica.

La pervietà è confermata dalla dimostrazione di:

• flusso tra l'aorta e l'arteria polmonare comune
• flusso turbolento/disturbato nell'arteria polmonare comune durante il ciclo cardiaco

• Diametro del dotto:

Il diametro del dotto viene misurato nella proiezione parasternale alta, utilizzando il flusso del color-Doppler. Per convenzione, il dotto è misurato nel punto di massimo restringimento a livello dell'inserzione con l'arteria polmonare comune [9]. Un PDA con diametro > 1.5 mm in 1a giornata di vita è predittivo di un successivo PDA sintomatico, con una specificità dell'85% ed una sensibilità dell'81% [9].

• Direzione e pattern dello shunt del PDA:

La direzione dello shunt si ottiene con il color-Doppler ed il Doppler-pulsato. Ci sono 3 direzioni dello shunt:

• puro sinistro-destro (molti neonati, anche nelle prime ore di vita, hanno uno shunt sinistro-destro o bidirezionale con una componente prevalente sinistra-destra)
• bidirezionale
• destro-sinistro

Il pattern del dotto si ottiene con il gate del Doppler-pulsato posizionato all'estremità polmonare del dotto. Su [10] ha identificato 4 pattern di flusso (fig 1):

• ipertensione polmonare (A)
• growing (B)
• pulsatile (C)
• in chiusura (D)

Nelle prime 24 ore di vita nei VLBW in ventilazione meccanica, i pattern growing e pulsatile si associano a sviluppo di dotto clinicamente significativo, rispettivamente con una sensibilità del 64,5% e 93,5% ed una specificità dell'81,1% e 100% [10].

Fig.1

E' determinata da vari fattori:

-diametro del dotto

-pattern di flusso nell'aorta discendente post-duttale, valutato con il Doppler-pulsato nella proiezione parasternale alta. Un flusso diastolico assente o retrogrado nell'aorta discendente è indicativo di uno shunt significativo attraverso il dotto, con un furto diastolico verso il circolo polmonare [11].

-dilatazione dell'atrio e del ventricolo sinistri. Un aumento dello shunt sinistro-destro attraverso il dotto provoca un sovraccarico di volume sia all'atrio che al ventricolo sinistri. Il rapporto LA/Ao è valutato con l'ecocardiografia M-Mode nella proiezione parasternale asse lungo. Uno shunt emodinamicamente significativo può avere un atrio sinistro dilatato, con un aumentato rapporto LA/Ao (>1.4:1). Affinchè questo parametro sia accurato, è necessario che il forame ovale sia chiuso; il rapporto LA/Ao può essere influenzato dallo shunt sinistro-destro attraverso il PFO ed essere falsamente negativo [8].

La chiusura del dotto ha come obiettivo principale il miglioramento della funzionalità polmonare. La decisione sulla gestione del PDA deve prendere in considerazione:

• la significatività emodinamica del PDA
• l'età gestazionale del neonato
• l'età postnatale del neonato
• la richiesta di supporto respiratorio o cardiovascolare
• sintomi attribuibili al PDA (es. ipotensione, emorragia polmonare, insufficienza cardiaca congestizia, scarso accrescimento).

Una revisione degli studi sulla terapia del PDA non ha mostrato vantaggi significativi negli esiti a lungo termine da parte delle terapie di chiusura del PDA [12].

Terapia profilattica con indometacina: in 1a giornata (di solito nelle prime 6 h di vita) Una meta-analisi degli studi [13] ha mostrato una significativa riduzione dell'incidenza di IVH di 3-4 grado, di PDA sintomatico e del ricorso alla legatura chirurgica. Nessuna evidenza di miglioramento in termini di mortalità, CLD o esiti neurologici nei neonati < 1000 g. Per quanto riguarda l'effetto vasocostrittore dell'indometacina nel ridurre il flusso ematico cerebrale [14,15], una revisione sistematica del 2003 ha rilevato che la profilassi con indometacina si associa ad una minor incidenza di leucomalacia periventricolare [13].

Terapia pre-sintomatica con indometacina: (di solito in 2a-3a giornata di vita) Vi è scarsa evidenza di un miglioramento degli esiti. Vi è una riduzione del tasso di CLD; i tassi di ventilazione meccanica e di NEC sono come per il trattamento tardivo [12,13].

Terapia sintomatica o quando il PDA è clinicamente evidente: (di solito in 4a-5a giornata di vita) Il trattamento del PDA appena diventa clinicamente evidente, non migliora gli esiti rispetto all'attesa di pochi giorni [12,16].

Terapia con ibuprofene:

Da una recente revisione sistematica [17] non sono emerse differenze statisticamente significative di efficacia nella chiusura del PDA rispetto all'indometacina. La terapia con ibuprofene ha un rischio inferiore di oliguria [NNT=8] e si associa a valori più bassi di creatininemia, se confrontata con l'indometacina. Gli studi sull'utilizzo dell'ibuprofene hanno, altresì, segnalato 2 casi di ipertensione polmonare ed una diminuzione della capacità dell'albumina di legare la bilirubina.

Gli studi sinora condotti non permettono di preferire un farmaco rispetto all'altro e lasciano al clinico la scelta della terapia. A parità di efficacia e dei possibili effetti collaterali di entrambi i farmaci e tenuto conto dei minor costi della terapia con indometacina, quest'ultima viene indicata nel presente protocollo come terapia di prima scelta. In casi selezionati (es.funzionalità renale alterata, senza controindicazioni assolute all'inizio della terapia medica) sarà da considerarsi di prima scelta la terapia con ibuprofene.

Indometacina

• meccanismo d'azione: inibitore della prostaglandin-sintetasi, potente vasocostrittore.
• farmacocinetica: ampia variabilità per i cambiamenti fisiologici che avvengono dopo la nascita e per la marcata variabilità individuale. Ha un'emivita prolungata (15-70 h) ed una ridotta clearance, soprattutto nei neonati gravemente prematuri.
• efficacia: l'aumentata sensibilità del dotto immaturo alle PGE2 può tradursi parzialmente in una diminuita risposta all'indometacina [16,18]. Un'età gestazionale < 28 sett ed un'età postnatale > 2 sett si associa a percentuali di successo più basse.

Ad età gestazionali < 26 sett l'efficacia si reduce a meno del 60% ed il rischio di riapertura sale a più del 20%.

• effetti collaterali: oliguria, ritenzione idrica, iponatriemia, sanguinamento gastro-intestinale, perforazione gastro-intestinale, ridotta aggregazione piastrinica e tendenza al sanguinamento, ridotto flusso sanguigno cerebrale e ridotto rilascio di O2, ridotto flusso ematico intestinale

Ibuprofene

• meccanismo d'azione: derivato dell'acido propionico; inibitore non selettivo della ciclo-ossigenasi
• farmacocinetica: emivita di 2 ore; metabolizzato a livello epatico
• efficacia: non vi sono differenze nell'efficacia di chiusura del PDA rispetto all'indometacina [17]
• effetti collaterali: oliguria, ematuria, insufficienza renale acuta, sanguinamento intestinale, emorragia intracranica, emorragia polmonare, occlusione intestinale, perforazione intestinale.

Studi sugli animali dimostrano che la risposta all'indometacina è inferiore nei neonati di età gestazionale e peso più bassi [18]. Questo è in parte correlato ad una maggiore sensibilità del dotto immaturo alle PGE2. Vi sono pochi dati relativi alla durata ottimale della terapia con indometacina per la chiusura del PDA, soprattutto nei neonati prematuri. Una meta-analisi [19] ha confrontato il ciclo lungo (> 4 dosi) con il ciclo corto (< 3 dosi), utilizzando basse dosi di indometacina (0.1-0.2 mg/Kg): Il ciclo lungo non presenta differenze statisticamente significative rispetto al ciclo breve in termini di chiusura del PDA, ri-trattamento, riapertura o legatura del dotto. Il ciclo lungo si associa a minori alterazioni renali (diuresi, creatininemia), ma ad un aumentato rischio di NEC (NNH=13) e per questa ragione il suo uso non è raccomandato. Lo schema terapeutico utilizzato da molti studi per il ciclo breve prevede 3 dosi di indometacina da 0.2 mg/Kg ogni 12 h. Studi recenti [20] hanno utilizzato cicli brevi di indometacina con dosi ogni 24 h, con buona efficacia nella chiusura del PDA. In attesa di ulteriori dati della letteratura e vista la partecipazione del nostro Reparto allo studio DETECT, si prevede nel seguente protocollo l'utilizzo di un ciclo breve d'indometacina con una prima dose da 0.2 mg/Kg, seguita da altre 2 dosi da 0.1 mg/kg ad intervalli di 24 h. Nei neonati < 28 sett, dopo il completamento di un ciclo iniziale di indometacina, una qualsiasi evidenza di PDA al color-Doppler si associa ad un'alta probabilità di riapertura (> 80-90%) rispetto agli stessi neonati con flusso Doppler assente (< 20%) [21,22] e la risposta a cicli multipli di indometacina è scarsa [23].

Vi è scarsa evidenza riguardo alla legatura chirurgica come terapia di prima scelta. Vi è una maggiore incidenza di pneumotorace e di ROP di grado 3-4, mentre non vi è differenza per gli altri esiti [16]. Più della metà dei neonati < 1000 g necessita di terapia inotropa per l'ipotensione nel post-operatorio [24]. Lo studio TIPP associa la legatura del PDA ad un aumentato rischio per CLD, ROP severa e danno neurosensoriale nei neonati ELBW [25]. I possibili vantaggi della chiusura chirurgica del PDA possono essere controbilanciati con i rischi legati al trasferimento ad un'altra NICU, con variazioni dell'assistenza respiratoria durante il trasferimento e con i rischi della terapia anestesiologica e chirurgica.

• evidenza di shunt del dotto arterioso (es. iperattività precordiale, polsi periferici ampi e scoccanti, soffio continuo in regione infraclavicolare sinistra e parasternale sinistra alta)
• esclusione di segni di cardiopatie congenite
• valutazione delle condizioni cliniche del neonato

a) un'ecocardiografia (eseguita dal neonatologo, se disponibile) è raccomandata entro le prime 24 h di vita per valutare lo stato di costrizione del dotto nei seguenti bambini:

• tutti i neonati < 27 settimane
• tra le 27-31+6 in neonati ventilati e che richiedono surfattante o con altre problematiche cardiovascolari
• neonati a termine, o di età superiore, sintomatici

b) disporre di dati ecocardiografici come ausilio al processo decisionale terapeutico:

• pervietà, diametro del dotto, direzione e pattern dello shunt:
• pervietà del dotto al color-Doppler
• diametro del dotto (fig. 2)
• direzione dello shunt (uno shunt dx-sin > 30% è indice di PAP aumentata e controindica la chiusura del dotto) (fig. 3)
• pattern del dotto (fig. 1)
• presenza di turbolenza diastolica nell'arteria polmonare comune (fig. 4)

Fig.2

Fig.3

Fig.4

• significatività emodinamica del dotto:
  • aorta postduttale: flusso diastolico assente o retrogrado al color-Doppler pulsato (fig. 5)
  • dilatazione dell'atrio sinistro (LA): rapporto LA:Ao > 1.4:1, usando la modalità M-Mode nella proiezione asse lungo

Fig.5

• anomalie strutturali (importanti per escludere cardiopatie dotto-dipendenti), la cui valutazione verrà effettuata dal cardiologo:
  • quattro camere cardiache con normali valvole atrio-ventricolari
  • trasposizione dei grossi vasi: utilizzare la proiezione asse lungo
  • anomalie della valvola polmonare (stenosi): guardare se la valvola polmonare si muove, controllare se c'è turbolenza nell'a. polmonare e la velocità di flusso (v >1.5 m/sec è suggestiva di stenosi).
  • coartazione aortica: nella proiezione parasternale alta, seguire l'aorta oltre il livello del dotto. Utilizzare il color-Doppler ed il Doppler continuo per misurare la velocità (una turbolenza ed una v >1.5 m/sec sono suggestive di stenosi/coartazione).

In caso di qualsiasi dubbio, chiamare il cardiologo pediatra.

DOCUMENTARE L'ECOCARDIOGRAFIA:

• nella cartella clinica del neonato riportare che è stata eseguita un'ecocardiografia per valutare il PDA, includendo i dati relativi a diametro del dotto, pattern e direzione dello shunt attraverso il dotto, significatività emodinamica (flusso nell'aorta post-duttale) ed esclusione di anomalie strutturali dotto-dipendenti.
• documentare la chiusura del dotto dopo la terapia

a)Indicazioni alla terapia con indometacina/ibuprofene:

• terapia mirata precoce (targeted prophylaxis) per neonati < 24 h ad elevato rischio di sviluppare un PDA sintomatico
• terapia in neonati > 24 h con un PDA grande, emodinamicamente significativo, sintomatico

In caso di PDA con shunt sin-dx ed in assenza di controindicazioni terapeutiche (vedi effetti collaterali), la terapia medica va considerata nelle seguenti circostanze:

• PDA > 2 mm al color-Doppler in neonati < 6 h di vita
• PDA > 1.6 mm al color-Doppler in neonati tra 6-24 h di vita
• PDA che permane > 1.6 mm o PDA emodinamicamente significativo o neonato clinicamente sintomatico, ad età > 24 h di vita
• pattern growing/pulsatile al Doppler-pulsato (fig. 1)

b) Esami di laboratorio da effettuare prima dell'inizio della terapia:

• elettroliti, creatininemia
• conta piastrinica

c) Controindicazioni alla terapia medica:

• esclusivo shunt destro-sinistro attraverso il PDA o shunt bidirezionale con shunt destro-sinistro >30% (indica un aumento della pressione polmonare. La chiusura del dotto potrebbe causare insufficienza cardiaca. Il trattamento del PDA dovrebbe essere ritardato finchè il 70% del flusso diventi sinistro-destro).
• sanguinamento in atto
• difetti della coagulazione o diatesi emorragica
• trombocitopenia: controindicazione assoluta (PLT < 50.000/mm3), controindicazione relativa (PLT 50-100.000/mm3)
• alterata funzionalità renale (diuresi < 0,5 ml/Kg/h). Nota: l'oliguria è comune nella fase acuta dell'RDS 1 e, pertanto, una diminuzione della diuresi può non essere dovuta ad un'alterata funzionalità renale.
• anomalie renali maggiori (diagnosi ecografica pre- o post-natale)
• creatininemia > 1,6 mg/dl (controindicazione relativa)
• NEC certa o sospetta
• sospetto di cardiopatie dotto-dipendenti (es. trasposizione dei grossi vasi, atresia polmonare, coartazione Ao)
• terapia cortisonica postnatale (compreso idrocortisone come terapia pressoria):aumentato rischio di perforazione intestinale spontanea, se somministrato contemporaneamente all'indometacina [26]. Se è necessaria la terapia con idrocortisone, ritardare se possible l'indometacina di 72 h.

d) Durata della terapia con indometacina:

Primo ciclo:

0.2 mg/Kg/dose ev, seguito da 0.1 mg/Kg/dose ogni 24 h per 2 giorni (3 dosi totali)

Ciclo successivo (in caso di dotto ancora pervio dopo il primo ciclo): 0.2 mg/Kg/dose ev ogni 12 h per un totale di 3 dosi

In alternativa, terapia con ibuprofene (vedi punto 6): 10 mg/Kg/dose ev, seguito da 5 mg/kg/dose ogni 24 h per 2 giorni (3 dosi totali)

e)Interventi contemporanei all'indometacina: Non c'è nessuna evidenza che la restrizione dei liquidi determini una chiusura del dotto.

f) Monitoraggio della risposta alla terapia: La riduzione di calibro del dotto dovrebbe essere monitorata con l'ecocardiografia

• un'ecocardiografia dovrebbe essere fatta durante (dopo le prime 3 dosi) ed al termine del trattamento per documentare la chiusura del dotto
• se il dotto non si è chiuso completamente al termine del trattamento, una ulteriore ecocardiografia dovrebbe essere fatta prima della dimissione
• ogni bambino con segni clinici o ecocardiografici di PDA alla dimissione, dovrebbe essere seguito in follow-up da un cardiologo pediatra.

Monitorare attentamente gli effetti collaterali della terapia:

• monitoraggio della diuresi

g) Legatura chirurgica:

Far riferimento ad un cardiologo pediatra e considerare la legatura del dotto se:

• il neonato (soprattutto ELBW) continua ad avere un dotto ampio ed emodinamicamente significativo, associato a sintomi clinici, dopo 2 cicli di indometacina.

• presenza di controindicazioni alla terapia con indometacina (es. trombocitopenia, insufficienza renale).

RINGRAZIAMENTI: Si ringrazia il reparto di Terapia Intensiva Neonatale del Royal North Shore Hospital di Sydney (Australia) ed in particolare il Dott. Martin Kluckow, per aver reso possibile la stesura di tale protocollo.

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