Valutazione del neonato ipotonico (floppy infant)

Adattato da: NHSGGC GGC Paediatric Guidelines – Neonatology. Autore: Dr Nashwa Matta – Associate Specialist in Neonatology, PRM. Approvato da: West of Scotland Managed Clinical Network for Neonatology. Ultimo aggiornamento: agosto 2019.

Questa linea guida è intesa a guidare l'indagine diagnostica dei neonati con ipotonia inattesa nel periodo neonatale. Quando la causa è nota, gli utenti devono fare riferimento alle linee guida specifiche (HIE, ipoglicemia, sepsi e altre malattie sistemiche) e ai relativi monografi farmacologici.

Il termine “floppy” può indicare:

• Riduzione del tono muscolare (ipotonia)
• Riduzione della forza muscolare (debolezza)
• Lassità legamentosa e aumento del range di mobilità articolare

Il tono muscolare è la resistenza al movimento passivo intorno all'articolazione.

• Tono fasico: valutato dalla risposta del muscolo a uno stiramento rapido (riflessi tendinei).
• Tono posturale: misurato dalla risposta del muscolo a uno stiramento prolungato a bassa intensità (mantenimento della postura contro la gravità = significativo ritardo del capo al pull-to-sit, postura a “straccio bagnato” alla sospensione ventrale, scivolamento tra le mani quando il neonato è tenuto sotto le ascelle).

• Storia prenatale di riduzione dei movimenti fetali o polidramnios.
• Storia familiare di malattia muscolare, natimortalità o consanguineità.
• Parto, rianimazione, punteggi di Apgar e gas del cordone ombelicale.
• Storia dalla nascita: sforzo respiratorio, capacità di alimentazione, livello di vigilanza, livello di attività spontanea e carattere del pianto.

È importante determinare se il problema è di tipo motoneurone superiore (ipotonia centrale) o di tipo motoneurone inferiore (ipotonia periferica). Nel periodo neonatale, le cause centrali rappresentano i due terzi dei casi, con l'HIE come causa più comune.

Note importanti:

• Nella fase acuta di alcune cause centrali il neonato può apparire debole.
• Alcune distrofie muscolari congenite sono associate a malformazioni cerebrali.
• Le cause metaboliche e le malattie multisistemiche possono essere difficili da differenziare tra centrali e periferiche.
• I neonati con ipotonia centrale profonda possono avere riflessi tendinei profondi assenti.
• Le contratture sono un indizio di causa muscolare nel neonato ipotonico.

1. Encefalopatia acuta:

• Encefalopatia ipossico-ischemica (HIE)
• Ipoglicemia
• Emorragia intracranica

2. Encefalopatia cronica:

• Malformazioni cerebrali
• Errori congeniti del metabolismo (mucopolisaccaridosi, aminoacidurie, acidurie organiche, lipidosi, glicogenosi, sindrome di Menkes)
• Disturbi cromosomici (sindrome di Prader-Willi, trisomia 21)
• Disturbi perossisomiali (adrenoleucodistrofia neonatale, sindrome di Zellweger)
• Endocrini (ipotiroidismo)
• Metabolici (acidosi tubulare renale)

3. Disturbi del tessuto connettivo:

• Sindrome di Ehlers-Danlos
• Osteogenesi imperfetta
• Lassità legamentosa congenita

1. Midollo spinale:

• Lesione del midollo spinale
• Siringomielia

2. Corno anteriore:

• SMA (atrofia muscolare spinale)
• Malattia di Pompe (deficit di maltasi acida)

3. Giunzione neuromuscolare:

• Miastenia gravis (transitoria, autoimmune congenita)
• Botulismo infantile

4. Disturbi muscolari:

• Distrofie muscolari congenite (CMD): Walker-Warburg, Fukuyama, Muscle-eye-brain disease, CMD merosina-positiva
• Miopatie congenite: miopatia a bastoncelli di nemalina, miopatie miotubolari, malattia a core centrale, minicore disease
• Distrofia miotonica congenita

5. Nervi periferici:

• Neuropatia motoria e sensitiva ereditaria (HMSN)
• Neuropatia congenita con ipomielinizzazione

6. Miopatie metaboliche:

• Deficit di maltasi acida
• Deficit di carnitina
• Mitocondriali (deficit di citocromo-c-ossidasi)

7. Artrogriposi

• Elettroliti sierici, glucosio, calcio, magnesio e fosfato
• Funzionalità epatica e tiroidea
• Emogasanalisi, lattato e ammoniemia
• Screening settico inclusa rachicentesi (il liquor cerebrospinale va inviato sia in batteriologia che in virologia)
• Aminoacidi plasmatici
• Acidi organici urinari
• Neuroimaging: ecografia transfontanellare
• Microarray CGH

• RMN encefalo
• EEG (fornisce informazioni prognostiche sulla funzione cerebrale)
• Screening urinario per mucopolisaccaridi = GAG (glicosaminoglicani)
• Acidi grassi a catena molto lunga (VLCFA)
• Screening per infezioni virali congenite
• Consulenza di genetica medica e oftalmologia
• Rame plasmatico e ceruloplasmina (per sindrome di Menkes)
• Profilo acilcarnitinico (plasma o blood spot)
• Considerare blood spot per maltasi acida

• Creatina chinasi (CK) – i livelli devono essere interpretati con cautela: tendono ad essere più elevati alla nascita, aumentano nelle prime 24 ore e con l'acidosi; se il test iniziale è elevato, ripetere.
• DNA per distrofia miotonica
• Test genetico per delezione del gene SMA (presente nel 95% dei casi di SMA tipo 1)
• Campione EDTA per test di Prader-Willi
• RX torace / ecocardiogramma (cardiomegalia / cardiomiopatia)
• Microarray CGH

• Consulenza neurologica: EMG/NCS (studi di conduzione nervosa) – può distinguere tra eziologie neurogene, miopatiche, miotoniche e miasteniche, sebbene difficile nei primi 6 mesi di vita.
• Biopsia muscolare: da inviare per istologia, immunoistochimica, microscopia elettronica, analisi degli enzimi della catena respiratoria.

• Epatosplenomegalia: malattie da accumulo, infezioni congenite.
• Cisti renali, fronte alta e fontanelle ampie: sindrome di Zellweger.
• Epatomegalia, retinite pigmentosa: adrenoleucodistrofia neonatale.
• Cataratte congenite, glaucoma: sindrome oculocerebrorenale (sindrome di Lowe).
• Odore anomalo: disturbi metabolici.
• Ipopigmentazione, criptorchidismo: sindrome di Prader-Willi.

• Fisioterapia: stretching mirato alla prevenzione delle contratture, posizionamento.
• Supporto respiratorio.
• Alimentazione.
• Gestione del reflusso gastroesofageo.
• Valutazione e trattamento della disfunzione cardiaca.
• Successivamente:
  • Prevenzione e correzione della scoliosi.
  • Prevenzione e trattamento tempestivo delle infezioni respiratorie.
  • Follow-up dello sviluppo generale e stimolazione dell'apprendimento.

1. Newborn Services Clinical Guidelines, Dec. 2004.
2. Richer LP et al. Diagnostic Profile of Neonatal Hypotonia: An 11-Year Study. Pediatric Neurology. 2001; 25:32-37. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0887899401002776
3. Sender P. Evaluation of the floppy infant. Current Paediatrics. 2003; 13:345-349. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0957583903000642
4. ICER. Final evidence report: Spinraza® and Zolgensma® for Spinal Muscular Atrophy: Effectiveness and Value. April 3, 2019. https://icer-review.org/material/sma-final-evidence-report/
5. Finkel RS et al, ENDEAR Study Group. Nusinersen versus Sham Control in Infantile-Onset Spinal Muscular Atrophy. N Engl J Med. 2017; 377(18):1723-1732. doi: 10.1056/NEJMoa1702752. https://libkey.io/libraries/3071/articles/160039707/full-text-file
6. Finkel RS et al. Treatment of infantile-onset spinal muscular atrophy with nusinersen: a phase 2, open-label, dose-escalation study. Lancet. 2016; 388(10063):3017-3026. doi: 10.1016/S0140-6736(16)31408-8. https://libkey.io/libraries/3071/articles/61737925/content-location
7. NURTURE: studio clinico multicentrico di fase 2 che valuta l'efficacia di ISIS-SMNRx (ISIS 396443) in neonati pre-sintomatici con diagnosi genetica di SMA:
   • Registro degli studi clinici NURTURE: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02386553
   • Aggiornamenti NURTURE da curesma.org: https://www.curesma.org/?s=nurture:ipotonia:the_floppy_infant-evaluation_of_hypotonia.pdf|The Floppy Infant: Evaluation of Hypotonia (2009)}}