IPERTENSIONE POLMONARE NEL NEONATO

A cura di: Dott.ssa M. Condò

Approvato da: Dott. R. Bellù

Settembre 2011

<typo lh:25px;> La maggior parte delle ipertensioni polmonari neonatali sono di tipo arterioso.

La diagnosi di ipertensione arteriosa polmonare in età infantile e nell'adulto si riferisce ad un aumento della pressione dell'arteria polmonare (PAP) > 25 mmHg [1]. Al di fuori del periodo neonatale, la normale pressione arteriosa polmonare ha una media di 14 + 3 mmHg ed è età-indipendente. Nel periodo post-natale si ha invece una relativa ipertensione polmonare anche in situazioni di normalità ed è quindi più difficile definirla.

In utero le resistenze vascolari polmonari (RVP) sono elevate, in quanto i polmoni sono ripieni di liquido amniotico. Dopo la nascita, con l'avvio della respirazione si ha una rapida caduta delle RVP e della pressione arteriosa polmonare ed un aumento del flusso ematico polmonare; i cambiamenti di questa fase di transizione sono dovuti alla distensione meccanica del polmone, ad una riduzione della PaCO2 e ad un aumento della PaO2.

La completa normalizzazione della pressione arteriosa polmonare, con raggiungimento dei valori dell'adulto, si ha nel corso delle successive 6 settimane.

L'ipertensione polmonare può essere causata sia da un aumento delle RVP, che da un aumento del flusso ematico polmonare, come si evince dall'equazione: Pressione = Flusso x Resistenze.

Le cause principali d'ipertensione polmonare nel neonato sono 1) la mancata caduta alla nascita delle RVP, configurandosi il quadro di ipertensione polmonare persistente del neonato (PPHN), 2) la displasia broncopolmonare (BPD), tipica del neonato pretermine e 3) la presenza di alcune forme di cardiopatia congenita.

Più in generale, crisi d'ipertensione polmonare possono essere scatenate dalla presenza di uno stato di acidosi e di ipossia alveolare per induzione di vasocostrizione polmonare. </typo>

<typo lh:25px;> Le linee guida del 2009 dell'American College of Cardiology Foundation e dell'American Heart Association prevedono la seguente distinzione [2]:

• ipertensione polmonare moderata: PAP = 35-45 mmHg
• ipertensione polmonare severa: PAP > 45 mmHg

La più recente pubblicazione di Nef et al del 2010 prevede [3]:

• ipertensione polmonare moderata: PAP = 30-40 mmHg
• ipertensione polmonare severa: PAP > 40 mmHg

La differenziazione di gravità sulla base dell'indice di ossigenazione (OI) è la seguente [4]:

• ipertensione polmonare moderata: OI = 15-25
• ipertensione polmonare severa: OI = 25-40
• ipertensione polmonare molto severa: OI > 40

Un'ulteriore distinzione si basa sulla differenza di SatO2 pre- e post-duttale (ΔSatO2) [5]:

• ipertensione polmonare lieve-moderata: DeltaSatO2 = 5-15% + shunt PDA bidirezionale
• ipertensione polmonare severa: DeltaSatO2 > 15% + shunt PDA dx-sin prevalente

La classificazione clinica è stata aggiornata nel 2008 durante il simposio mondiale di Dana Point negli USA [6]:

Tra queste, le principali cause di ipertensione polmonare nel neonato sono [1]:

• ipertensione polmonare persistente del neonato (PPHN) conseguente a
  • vasocostrizione polmonare (es. sindrome d'aspirazione di meconio)
  • anomalo rimodellamento vascolare polmonare (PPHN idiopatica)
  • riduzione del letto vascolare polmonare (ipoplasia polmonare)
• stenosi delle vene polmonari
• ipertensione polmonare secondaria a malattia del cuore sinistro
• ipertensione polmonare secondaria a patologie polmonari e/o ipossia

L'ECG permette di rilevare l'ipertrofia ventricolare destra associata all'ipertensione polmonare, ma ha una bassa sensibilità ed un ridotto valore predittivo positivo [7].

Il principale strumento diagnostico è rappresentato dall'ecocardiografia, in quanto è una metodica non invasiva ed ampiamente disponibile; essa consente anche l'esclusione di anomalie strutturali cardiache, che sono una possibile causa di ipertensione polmonare (es. stenosi delle vene polmonari) [1,8,9].

La stima della pressione sistolica arteriosa polmonare (PAPs) può essere ottenuta dalla misurazione dell'insufficienza tricuspidalica tramite il Doppler continuo, che permette di calcolare la differenza di pressione tra atrio destro e ventricolo destro tramite l'equazione modificata di Bernoulli DeltaP = 4 x v2), assumendo che la pressione sistolica ventricolare destra sia uguale alla PAPs, in assenza di stenosi polmonare.

Per una valutazione accurata della PAPs devo disporre di una curva pansistolica dell'insufficienza tricuspidalica, come mostrato nell'immagine ecocardiografica soprastante. In caso di ipocinesia del ventricolo destro, come può accadere nella grave ipertensione polmonare, la severità dell'ipertensione polmonare può essere sottostimata se valutata tramite l'insufficienza tricuspidalica.

PAPs (mmHg) = DeltaP + pressione atrio dx DeltaP = gradiente pressorio trans-tricuspidalico

La pressione dell'atrio dx può essere stimata dalla misurazione della pressione venosa centrale o dall'aspetto della vena cava inferiore (VCI) [10]:

• VCI d'aspetto normale, con collasso inspiratorio > 50%: p atrio dx = 5-10 mmHg
• VCI d'aspetto normale, con collasso inspiratorio < 50%: p atrio dx = 10-20 mmHg
• VCI di calibro aumentato con collasso inspiratorio < 50%: p atrio dx = 15-20 mmHg

Nel paziente ventilato tale stima deve essere fatta a fine espirazione. Per la pressione atriale dx si utilizza spesso un valore fisso: 5 o 10 mmHg [11].

In assenza d'insufficienza tricuspidalica, se è presente il dotto arterioso (PDA), la PAPs può essere calcolata tramite lo shunt transduttale rilevato con il Doppler. Utilizzando l'equazione modificata di Bernoulli, assumendo che la pressione in aorta discendente sia pari alla pressione arteriosa sistemica, la PAPs può essere così calcolata:

PAPs (mmHg) = PAs - DeltaP se shunt sin-dx prevalente PAPs (mmHg) = PAs + DeltaP se shunt dx-sin prevalente

PAs = pressione sistemica sistolica da bracciale o da catetere arterioso DeltaP = gradiente pressorio trans-duttale.

In caso di impossibilità ad utilizzare le metodiche sopra descritte, una valutazione qualitativa della PAPs può essere determinata con il tempo di accelerazione dell'arteria polmonare, che pur essendo una metodica meno accurata delle precedenti, è quasi sempre misurabile (la turbolenza sulla valvola polmonare, causata da un PDA con shunt sin-dx significativo, potrebbe ostacolare tale misurazione).

Visualizzando al colour-Doppler il flusso dell'a. polmonare comune (range gate al centro del vaso), si calcola il Time to Peak Velocity (TPV); all'aumentare della pressione arteriosa polmonare, si riduce il tempo per raggiungere la velocità di picco sistolico in a. polmonare comune. Per correggere il TPV per la frequenza cardiaca, si utilizza il rapporto TPV/RVET, dove RVET è il tempo di eiezione del ventricolo destro:

TPV/RVET (x/y) > 0.3 = PAP normale 0.2-0.3 = PAP moderatamente aumentata < 0.2 = PAP elevata

Un'altra valutazione qualitativa dell'ipertensione polmonare, con possibilità di determinarne il grado di severità, è data dalla morfologia del setto interventricolare (SIV) [12]. Valutando il SIV in telesistole con l'ecografia bidimensionale, possiamo avere:

• SIV bombato verso il ventricolo dx (fig. A): PAPs < 50% della pressione sistemica sistolica
• SIV appiattito (fig. B): PAPs pari al 50-100% della pressione sistemica sistolica
• SIV bombato verso il ventricolo sin (setto paradosso) (fig. C): PAPs > 100% della pressione sistemica sistolica

Il cateterismo cardiaco del ventricolo destro, pur essendo il gold standard per la diagnosi di ipertensione polmonare, è una metodica invasiva ed è riservata a casi selezionati di ipertensione polmonare severa; di solito viene effettuata in età più avanzate, oltre il periodo neonatale.

Vi è una sola revisione sistematica e metanalisi che ha confrontato l'accuratezza dell'ecocardiografia e del cateterismo cardiaco per la diagnosi di ipertensione polmonare, ma si riferisce ad una popolazione adulta [11].

Emerge una scarsa correlazione tra le PAPs rilevate con le due metodiche [coefficiente di correlazione: 0.70 (CI 95% 0.67-0.73)] ed una modesta accuratezza diagnostica dell'ecocardiografia, con una sensibilità dell'83% (CI 95% 73-90) ed una specificità del 72% (CI 95% 53-85).

La sensibilità e la specificità di un test dipendono dal cut-off utilizzato; nella diagnosi ecocardiografica di ipertensione polmonare, il cut-off più comunemente usato è di 40 mmHg, che si è dimostrato poco accurato da punto di vista diagnostico.

Non vi è, invece, differenza tra l'ecocardiografia ed il cateterismo cardiaco in caso di adeguata visualizzazione del rigurgito tricuspidalico.

Le potenziali limitazioni del Doppler ecocardiografico sono la necessità di allineamento del fascio di ultrasuoni al rigurgito tricuspidalico per ottenere la velocità max di flusso (idealmente dovrebbero essere paralleli); si dovrebbe escludere ostruzioni distali; l'onda di flusso del Doppler continuo potrebbe non essere ottimale (si potrebbe utilizzare mezzi di contrasto per aumentare il segnale della velocità di flusso).

Con l'ecocardiografia il rischio è di sottostimare la PAPs e quindi di sbagliare la definizione di gravità dell'ipertensione polmonare.

Per migliorare la capacità diagnostica dell'ecocardiografia è consigliabile la valutazione di altri parametri ecocardiografici: struttura del ventricolo destro, valvole tricuspide e polmonare, dimensioni dell'a. polmonare, versamento pericardico.

Riguarda soprattutto il neonato a termine o vicino al termine ed è dovuta ad un fallimento della fase di transizione cardio-polmonare post-natale, per mancata caduta delle RVP. I dati epidemiologici sono scarsi e quindi l'incidenza di 1-2/1000 nati vivi è sottostimata; è noto che l'incidenza aumenta nei neonati affetti da trisomia 21 (12/1000 nati vivi) [13]. La mortalità è elevata (10-20%) ed il 25% dei casi di PPHN moderata-severa presenta esiti neurologici significativi a 12-24 mesi [14]. Dal punto di vista fisiopatologico si distinguono 3 sottotipi di PPHN:

• A) da abnorme vasocostrizione polmonare, in seguito a patologie parenchimali polmonari e all'ipercapnia, all'acidosi e all'ipossia alveolare associate. La causa più comune è la sindrome da aspirazione di meconio (SAM), che ha un'incidenza del 2% dei nati vivi e del 5% dei neonati a termine ricoverati in TIN. Altre cause sono la polmonite, la sindrome da distress respiratorio (RDS), la sepsi e l'asfissia. Indipendentemente dalla patologia polmonare sottostante, clinicamente è caratterizzata da acidosi ed ipossiemia refrattaria all'O2-terapia e alla ventilazione.
• B) PPHN idiopatica, da anomalo sviluppo della vascolarizzazione polmonare. L'Rx torace mostra una riduzione del letto vascolare polmonare ed un parenchima polmonare pressoché indenne. La diagnosi è confermata dall'ecocardiografia, che permette inoltre di escludere cardiopatie congenite cianogene. Meno frequentemente rispetto alle forme idiopatiche, questo tipo di PPHN si può avere per chiusura prematura del PDA da somministrazione di FANS alla madre nel 3° trimestre di gravidanza, come emerso da studi condotti su animali [15]. Anche l'esposizione a inibitori selettivi del reuptake della serotonina in fase tardiva di gravidanza sembra associarsi ad un'aumentata prevalenza di PPHN [16]. Altre possibili cause sono l'ipossia fetale cronica e l'anemia fetale.
• C) da ipoplasia polmonare con ridotto sviluppo della vascolarizzazione polmonare, come ad esempio nell'ernia diaframmatica congenita, nell'oligodramnios protratto e nell'agenesia renale; si associa ad elevata mortalità. Questa tipologia di PPHN è caratterizzata da un anomalo e ridotto letto vascolare polmonare e da un aumento delle RVP.

Nelle prime ore di vita il neonato presenta ipoperfusione e cianosi, di solito marcate, con SatO2 post-duttali < SatO2 pre-duttali (differenza > 5 punti), a causa di pressioni polmonari sovrasistemiche e persistenza di shunt dx-sin extrapolmonari (PDA, PFO), che sono causa di ipossiemia. Spesso si associano una diminuzione delle pressioni sistemiche ed un'insufficienza cardiaca, conseguenti all'aumento del post-carico del ventricolo dx e al diminuito riempimento del ventricolo sin, con peggioramento dell'ipossiemia. L'Rx torace permette di valutare la presenza di un'eventuale patologia polmonare (SAM, RDS, polmonite, ernia diaframmatica); l'ecocardiografia conferma la fisiopatologia della PPHN ed esclude eventuali cardiopatie congenite cianogene.

Diagnosi differenziale: sepsi grave; cardiopatia congenita cianogena.

Principi generali di terapia sono la correzione di fattori che aumentano le RVP: ipossiemia, ipercapnia, acidosi, ipotermia, diselettrolitemia (soprattutto ipocalcemia), ipoglicemia, policitemia, ipovolemia, dolore, deficit di ferro.

Per la prevenzione di stimoli dolorosi o psico-fisici sono utili la sedo-analgesia e la paralisi muscolare. Per evitare l'iperviscosità ematica bisognerebbe mantenere l'Ht tra 35 e 45%, evitando la correzione eccessiva dell'anemia o la disidratazione.

Per quanto riguarda la correzione dell'acidosi, sia l'alcalosi indotta con l'iperventilazione che con l'infusione di NaHCO3 non ha mostrato benefici a lungo termine; anzi, paradossalmente, l'alcalosi prolungata peggiora il tono, la reattività e la permeabilità vascolare polmonare; un altro effetto collaterale è la vasocostrizione cerebrale, con possibili esiti neurologici sfavorevoli [17].

La terapia iniziale è l'ossigeno, ma di solito la cianosi è refrattaria e si ha necessità di ventilazione meccanica; per quanto la ventilazione iperossica sia un fondamentale del trattamento dell'ipertensione polmonare, va considerata la sua tossicità per la formazione di specie reattive dell'O2 (ROS). Studi animali hanno infatti dimostrato che anche brevi periodi (30') di esposizione ad O2 al 100% sono sufficienti ad aumentare la vasoreattività polmonare, a ridurre la risposta polmonare all'iNO (ossido nitrico inalatorio) e ad aumentare l'attività delle fosfodiesterasi cGMP-specifiche [18,19].

Obiettivo della ventilazione meccanica è migliorare l'ossigenazione e controllare la PaCO2, per avere nel neonato SatO2 pre-duttali tra 85-95% e valori di PaCO2 tra 40 e 50 mmHg. Non è così importante normalizzare le SatO2 post-duttali, che dipendono dalla commistione di sangue venoso ed arterioso attraverso il PDA; anche in caso di SatO2 ridotte, il rilascio di O2 ai tessuti del territorio post-duttale può essere adeguato, se la funzione cardiaca è conservata [20].

E' importante bilanciare la necessità di perseguire gli obiettivi suddetti (ossigenazione, PaCO2) ed il ricorso a pressioni respiratorie potenzialmente dannose; infatti, la ventilazione meccanica interferisce con l'emodinamica polmonare, aumentando la pressione alveolare, che può indurre un aumento della PAP e del post-carico del ventricolo dx [20].

Secondo le ultime revisioni sistematiche della Cochrane non ci sono evidenze che permettano di preferire la ventilazione ad alta frequenza (HFO) a quella convenzionale [21,22]. In caso di patologia del parenchima polmonare, l'HFO può essere utile per migliorare l'espansione polmonare ed aumentare gli effetti dell'iNO, perché migliora l'ossigenazione e riduce gli shunt dx-sin extrapolmonari [23].

Per quanto riguarda l'uso di surfattante, i benefici sono dimostrati solo in presenza di una patologia parenchimale polmonare (es. SAM), soprattutto in caso di ipertensione polmonare di grado lieve (OI=15-25), mentre nell'ipertensione idiopatica non vi è alcuna riduzione del rischio di ECMO [24].

L'iNO (vedi linee guida iNO) è una terapia consolidata della PPHN, avendo un effetto vasodilatatore selettivo sulla vascolarizzazione polmonare e migliorando gli effetti derivanti dal mismatch ventilazione-perfusione; ha inoltre un azione broncodilatatoria ed antinfiammatoria. L'NO è un vasodilatatore endogeno, che inibisce anche la crescita della muscolatura liscia e l'aggregazione piastrinica. Agisce tramite la stimolazione della guanilato ciclasi solubile e la produzione di cGMP. Il suo utilizzo deriva dall'evidenza su animali con PPHN di una ridotta espressione ed attività della NO-sintetasi endoteliale (eNOS) [25].

Una revisione sistematica della Cochrane ha riportato i benefici dell'iNO nei neonati a termine, in quanto si ha un miglioramento dell'OI ed una riduzione del rischio di ECMO, tranne che nei neonati con ernia diaframmatica; non è invece dimostrata una riduzione della mortalità, della durata della degenza ospedaliera e degli esiti neurologici [26]; infine, l'avvio dell'iNO in una fase iniziale o lieve di patologia (OI=15-25) non migliora gli esiti [14].

La dose iniziale di iNO solitamente utilizzata è 20 ppm, mentre successivamente possono essere efficaci dosi inferiori. Il divezzamento deve essere lento per il possibile effetto rebound sull'ipertensione polmonare .

L'epoprostenolo sodico (Flolan) è una prostaciclina con potente effetto vasodilatatorio polmonare, se somministrato ev o per via inalatoria, ma può indurre vasodilatazione sistemica ed ipotensione con necessità di terapia inotropa. Agisce aumentando l'cAMP nella muscolatura liscia dei vasi. Può essere utilizzato nelle PPHN refrattarie all'iNO o anche in associazione all'iNO. Rispetto alle età successive, nei neonati possono essere necessari dosaggi elevati (> 20 ng/kg/min).

Anche le prostaglandine E, normalmente utilizzate per il mantenimento della pervietà del dotto arterioso nelle cardiopatie congenite dotto-dipendenti, hanno un effetto vasodilatante polmonare, in particolare le prostaglandine E1 (alprostadil - Prostin VR).

Il sildenafil è un inibitore selettivo della fosfodiesterasi 5, che è presente in abbondanza a livello polmonare; il sildenafil induce una vasodilatazione polmonare, aumentando la concentrazione di cGMP nella muscolatura liscia dei vasi polmonari. Ha un'azione sinergica con l'iNO, in quanto preserva l'aumento del cGMP prodotto dall'iNO e amplifica la riduzione delle RVP. Ha iniziato ad essere utilizzato nelle fasi di svezzamento dall'iNO, mentre nelle fasi iniziali di trattamento della PPHN appare ancora preferibile l'iNO per una maggiore rapidità d'azione, un effetto selettivo polmonare ed un mancato assorbimento gastrico. Uno studio recente ha confrontato il sildenafil orale versus placebo nei bambini, dimostrando un miglioramento dell'ossigenazione e della sopravvivenza [27].

La posologia ottimale del sildenafil orale nei neonati non è stata ancora definita; la dose iniziale consigliata dal British Formulary for Children è di 0.25-0.5 mg/kg/dose fino ad un massimo di 2 mg/kg/dose q8-q6 [28].

Il milrinone è un inibitore selettivo della fosfodiesterasi 3 a livello della muscolatura vascolare liscia e dei cardiomiociti. Le pubblicazioni sul suo utilizzo in ambito neonatale sono limitate, ma hanno mostrato un miglioramento dell'ossigenazione nei neonati a termine con PPHN refrattaria all'iNO [29]; non induce ipotensione sistemica. E' di solito somministrato in infusione venosa continua a 0.3-0.7 microg/kg/min, ma è possibile anche la via inalatoria.

L'ECMO (ossigenazione a membrana extracorporea), consiste nel bypassare il sangue venoso dalle grandi vene, incannulando la vena cava superiore tramite la vena giugulare interna. Il sangue viene poi fatto passare attraverso un ossigenatore di membrana per gli scambi gassosi e riscaldato, così che possa tornare alla circolazione del paziente. Le indicazioni all'ECMO sono la presenza di PPHN refrattaria alle precedenti terapie; in particolare, l'ECMO va considerata in caso di OI > 40.

Requisiti per l'applicazione dell'ECMO sono l'assenza di patologie sottostanti irreversibili, di danno neurologico significativo o di coagulopatia. I neonati devono avere un' età gestazionale > 35 settimane ed un peso > 2 Kg. I possibili effetti collaterali dell'ECMO sono l'emorragia intracranica e la legatura dell'arteria carotide comune destra. Una revisione sistematica della Cochrane ha evidenziato i benefici dell'ECMO in termini di sopravvivenza, senza aumento del rischio di disabilità severe; tali vantaggi non sono invece risultati chiari nei neonati con ernia diaframmatica congenita [30].

Per quanto riguarda il magnesio solfato, che produce una dilatazione della muscolatura liscia vascolare, vi sono pochi studi clinici randomizzati a disposizione; nel confronto con l'iNO sugli esiti del trattamento della PPHN, i risultati sono a favore dell'iNO.

Nuovi approcci terapeutici comprendono la terapia antiossidante con superossido dismutasi ricombinante umana (rhSOD), che aumenta la risposta all'iNO e promuove la vasodilatazione polmonare. Il suo utilizzo deriva dall'evidenza che lo stress ossidativo ha un ruolo importante nella patogenesi dell'ipertensione polmonare; in studi condotti su animali con ipertensione polmonare, nella muscolatura delle arterie polmonari è stato riscontrato un aumento dei ROS, come il superossido ed il perossido di idrogeno [31]. Non sono, però, ancora disponibili studi umani che dimostrino l'efficacia della terapia antiossidante.

La funzione cardiaca merita un monitoraggio seriato tramite l'ecocardiografia; spesso si ricorre all'utilizzo di inotropi (dopamina, dobutamina) per migliorare la funzione ventricolare dx, contrastare l'aumento del post-carico del ventricolo dx e per correggere eventuali alterazioni del pre-carico del ventricolo sinistro o delle pressioni arteriose sistemiche. Inoltre, bambini con importante disfunzione del ventricolo sinistro sono ad alto rischio di ipertensione venosa polmonare e difficilmente risponderanno alla vasodilatazione polmonare, se non si migliora la performance cardiaca.

Follow-up: A causa dell'elevato rischio di danno neurocomportamentale e sordità neurosensoriale anche tardiva, per i neonati con PPHN è consigliabile un follow-up neurologico per i primi 2 anni di vita.

L'ipertensione polmonare può complicare il decorso dei neonati affetti da BPD, con una prevalenza tra l'8 ed il 25%, ed essere causa di morbidità tardiva o di mortalità in età infantile; si stima una mortalità del 40% dopo i primi mesi di vita. Negli ELBW con BPD che abbia richiesto una ventilazione a pressione positiva prolungata, è stata dimostrata una mortalità più elevata, se vi è associata un' ipertensione polmonare anche dopo il ricorso a terapia vasodilatante [32].

Dal punto di vista fisiopatologico, la BPD è caratterizzata da una semplificazione alveolare e da un'anomala morfologia capillare, con fibroproliferazione interstiziale. Si ha una riduzione per numero e dimensioni delle arterie polmonari intracinari, con conseguente diminuzione del letto vascolare polmonare, che, da sola o in associazione con un'alterata muscolarizzazione delle arterie polmonari, comporta un aumento delle RVP e, quindi, ipertensione polmonare.

La patogenesi dell'ipertensione polmonare legata alla BPD è complessa: a parte il ruolo di una flogosi fetale, le cause principali sono attribuibili ad un danno polmonare post-natale, conseguente alla ventilazione e allo stress ossidativo.

La diagnosi è difficile, perché i sintomi possono essere subdoli, anche in caso di pressioni polmonari elevate e possono essere mascherati dai segni legati alla BPD stessa.

L'ECG, di uso limitato per la scarsa sensibilità, permette di evidenziare la presenza di ipertrofia ventricolare dx.

Per la diagnosi di ipertensione polmonare il cateterismo cardiaco è il gold standard, ma, essendo una metodica invasiva e non disponibile in tutte le TIN, è riservata ai casi in cui l'ecocardiografia si è dimostrata inadeguata; è, inoltre, utilizzata per valutare la vasoreattività acuta (test di reattività vascolare polmonare tramite somministrazione di O2 100% o di iNO), la presenza di vasi collaterali e per guidare la terapia a lungo termine.

La metodica di screening comunemente utilizzata è l'ecocardiografia. Vi sono pochi studi di correlazione tra la stima ecografica della PAPs da insufficienza tricuspidalica e la misurazione diretta della PAPs tramite cateterismo cardiaco. Uno studio recente condotto su bambini < 2 anni con BPD ha evidenziato una scarsa correlazione tra i valori di PAPs stimati con le due metodiche [33]; l'ecocardiografia permetterebbe di diagnosticare correttamente la presenza o l'assenza di ipertensione polmonare, ma non di definirne la gravità. Le valutazioni ecocardiografiche qualitative (dilatazione dell'atrio dx, dilatazione ed ipertrofia del ventricolo dx, dilatazione dell'arteria polmonare, appiattimento del setto interventricolare) hanno dimostrato di avere una buona sensibilità e valore predittivo positivo di ipertensione polmonare in bambini con BPD, solo in presenza di un rigurgito tricuspidalico misurabile. In questo studio, per eliminare i possibili falsi positivi, l'ipertensione è stata definita come PAPs > 40 mmHg, se stimata con l'ecocardiografia, a differenza di altre definizioni che prevedono come cut-off una PAPs > 35 mmHg; in caso di cateterismo cardiaco, l'ipertensione polmonare è stata definita come PAPm > 25 mmHg. Si evince che l'ecocardiografia è uno strumento utile solo per individuare quali pazienti dovranno essere sottoposti a cateterismo cardiaco.

L'utilizzo dell'ecocardiografia nei neonati con BPD come screening dell'ipertensione polmonare può favorire la diagnosi precoce, riducendo i tassi di morbidità e mortalità [7,32].

Alcune TIN propongono per i neonati pretermine con BPD un'ecocardiografia mensile ed un follow-up cardiologico post-dimissione in media ogni 2-4 mesi nei casi di BPD moderata-severa, pur in assenza di ipertensione polmonare durante il ricovero in TIN [34,35].

Il trattamento dell'ipertensione polmonare in pazienti con BPD prevede innanzitutto la correzione delle patologie di base, tra cui il reflusso gastro-esofageo cronico, le patologie delle vie aeree (laringotracheomalacia, stenosi sottoglottica, paralisi delle corde vocali) e i difetti cardiaci (PDA, DIA, vasi collaterali sistemico-polmonari).

La supplementazione di ossigeno è la terapia principale di questa tipologia di pazienti.

E' difficile stabilire i target saturimetrici più adatti, perché occorre bilanciare i rischi legati all'O2 (liberazione di radicali liberi) ed il ruolo protettivo della vasocostrizione ipossica polmonare, tenendo conto però che un'eccessiva ipossiemia può esacerbare l'ipertensione polmonare.

La figura illustra l'effetto protettivo della vasocostrizione ipossica polmonare: per migliorare il rapporto ventilazione-perfusione si ha una vasocostrizione dell'arteriola polmonare afferente all'alveolo ipoventilato (in verde). In caso, però, di patologia polmonare estesa (es. RDS) questo meccanismo di vasocostrizione può coinvolgere tutto il polmone e determinare ipertensione polmonare.

Le SatO2 vengono spesso tenute intorno al 90%, mentre in caso d'ipertensione polmonare severa vi è indicazione a mantenere SatO2 > 95% [1,7].

Altre terapie sono i vasodilatatori polmonari selettivi, che, riducendo la pressione arteriosa polmonare, diminuiscono il post-carico del ventricolo dx, con conseguente aumento della gittata cardiaca dx, aumento del riempimento ventricolare sin ed aumento delle pressioni sistemiche e della perfusione coronarica.

L'iNO riduce le RVP e migliora il rapporto ventilazione-perfusione, con conseguente aumento delle SatO2. Nonostante questa terapia venga utilizzata nei pazienti con BPD, in particolare in quelli dipendenti dalla ventilazione meccanica, non vi sono dati disponibili in letteratura. Le dosi iniziali sono di 10-20 ppm e di 2-10 ppm nella fase di svezzamento. Per evitare l'effetto rebound sull'ipertensione polmonare, prima della sospensione andrebbe iniziato un altro vasodilatatore polmonare selettivo, anche in caso di decorso clinico soddisfacente.

L'iloprost, un derivato delle prostacicline, somministrato per via aerosolica minimizza gli effetti vasodilatatori sistemici; richiede 6-9 dosi/die per la brevissima emivita; la possibilità di saltuarie crisi di broncospasmo ne limita l'uso in questa categoria di pazienti.

Uno studio sull'utilizzo del sildenafil nei pazienti affetti da BPD con ipertensione polmonare ha dimostrato che è un farmaco sicuro e con benefici a lungo termine. La dose iniziale raccomandata è 0.5 mg/kg q8, incrementabile gradualmente in 2 settimane sino a 2 mg/kg q6 sino al raggiungimento dell'effetto desiderato [7,34].

Il bosentan è un antagonista non selettivo del recettore dell'endotelina, che inibisce l'effetto vasocostrittore dell'endotelina 1; viene somministrato per via orale e riduce la dilatazione del ventricolo dx, ne migliora la funzione e aumenta il riempimento del ventricolo sin, senza causare significativa ipotensione sistemica. Non sono, però, disponibili studi clinici controllati randomizzati a lungo termine in pazienti con BPD. La dose iniziale raccomandata è 1.5 mg/kg/die in 2 dosi, incrementabile a 3 mg/kg/die dopo 2 settimane; durante il trattamento va monitorata regolarmente la funzionalità epatica per il possibile effetto epatotossico.

Molti ospedali utilizzano un'associazione di farmaci, anche se nella popolazione pediatrica non vi sono studi di provata efficacia. Il divezzamento dalla terapia farmacologica deve essere attuata solo con un monitoraggio ecocardiografico seriato, in particolare sono necessari 2 reperti ecocardiografici consecutivamente normali.

Sono rare le cardiopatie che primariamente sono responsabili di ipertensione polmonare neonatale. Tra queste vi sono la stenosi congenita delle vene polmonari, che si associa a prematurità ed ha una prognosi cattiva, e la persistenza del dotto arterioso; tra le malattie del cuore vi sono le cardiomiopatie con danno ventricolare severo e la stenosi serrata della mitrale con setto interatriale integro. Le cardiopatie congenite che si pongono in diagnosi differenziale con la PPHN sono:

• circolazione polmonare dotto-dipendente (atresia polmonare)
• circolazione sistemica dotto-dipendente (s. cuore sinistro ipoplasico)
• trasposizione delle grandi arterie
• ritorno venoso anomalo polmonare totale
• anomalia di Ebstein (casi severi di malformazione della valvola tricuspide)

Mentre l'ECG, l'Rx torace e la saturimetria sono di ausilio, la diagnosi cardiologica definitiva è possibile con l'ecocardiografia. Una volta stabilita la diagnosi, i neonati sono da afferire ai centri di cardiologia pediatrica per la gestione cardio-chirurgica.

E' una causa rara, ma letale, di ipertensione polmonare nel neonato, correlata probabilmente a fattori genetici, in quanto nel 10% dei casi vi è un'associazione familiare. Clinicamente si presenta subito dopo la nascita con cianosi e distress respiratorio refrattari alle terapie ad oggi conosciute, compresa l'ECMO.

La diagnosi è autoptica, con il rilievo di una semplificazione dell'architettura dei polmoni, setti ampi e con poche cellule e pochi capillari, piccole arteriole molto muscolarizzate, associate alle vene polmonari all'interno della stessa guaina connettivale.

1. Dhillon R. The management of neonatal pulmonary hypertension. Arch Dis Child Fetal Neonatal 2011; 97:F223-8.

2. McLaughlin VV, Archer SL, Badesh DB, et al. ACCF/AHA 2009 expert consensus document on pulmonary hypertension a report of the American College of Cardiology Foundation Task Force on Expert Consensus Documents and the American Heart Association developed in collaboration with the American College of Chest Physicians; American Thoracic Society, Inc.; and the Pulmonary Hypertension Association. J Am Coll Cardiol 2009;53:1573-619

3. Nef HM, Mollmann H, Hamm C, et al. Pulmonary hypertension: updated classification and management of pulmonary hypertension. Heart 2010;96:552-9

4. Kumar VH, Hutchinson AA, Lakshminrusimha S, Morin FC, Wynn RJ, Ryan RM. Characteristics of pulmonary hypertension in preterm neonates. J Perinatol 2007;27:214-219

5. Roofthooft MTR, Elema A, Bergman KA, Berger RM. Patient characteristics in persistent pulmonary hypertension of the newborn. Pulm Med 2011;2011:1-8

6. Simonneau G, Robbins IM, Beghetti M, et al. Updated clinical classification of pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol 2009;54:S43-54

7. Kim GB. Pulmonary hypertension in infants with broncho-pulmonary dysplasia. Korean J Pediatr 2010;53(6):688-693

8. Skinner J, Alverson D, Hunter S. Echocardiography for the neonatologist. Chapter 6

9. Kleinman CS, Seri I. Hemodynamics and Cardiology. Chapter 5

10. Simonson JS, Schiller NB. Sonospirometry: a new method for non invasive estimation of mean right atrial pressure based on two-dimensional echographic measurements of the inferior vena cava during measured inspiration. J Am Coll Cardiol 1988;11:557-64

11. Janda S, Shahidi N, Gin K, Swiston J. Diagnostic accuracy of echocardiography for pulmonary hypertension: a systematic review and meta-analysis. Heart 2011;97:612-622

12. King ME, Braun H, Goldblatt A, Liberthson R, Weyman AE. Interventricular septal configuration as a predictor of right ventricular systolic hypertension in children: a cross-sectional echocardiographic study. Circulation 1983;68:68-75

13. Cua CL, Blankenship A, North AL, et al. Increased incidence of idiopathic persistent pulmonary hypertension in Down syndrome neonates. Pediatr Cardiol 2007;28:250-4

14. Konduri GG, Vohr B, Robertson C, Sokol GM, Solimano A, Singer J, Ehrenkranz RA, Singhal N, Wright LL, Van Meurs K, Stork E, Kirpalani H, Peliowski A, Johnson Y. Early inhaled nitric oxide therapy for term and near-term newborn infants with hypoxic respiratory failure: neurodevelopmental follow-up. J Pediatr 2007;150:235-240

15. Levin DL, Mills LJ, Parkey M, et al. Constriction of the fetal ductus arteriosus after administration of indomethacin to the pregnant ewe. J Pediatr 1979;94:647-50

16. Chambers CD, Hernandez-Diaz S, Van Marter LJ, Werler MM, Louik C, Jones KL, Mitchell AA. Selective serotonin-reuptake inhibitors and risk of persistent pulmonary hypertension of the newborn. N Engl J Med 2006;354:579-587

17. Laffey JG, Engelberts D, Kavanaugh BP. Inurious effects of hypocapnic alkalosis in the isolated lung. Am J Resp Crit Care Med 2000;162:399-405

18. Lakshminrusimha S, Russell JA, Steinhorn RH, Swartz DD, Ryan RM, Gugino SF, Wynn KA, Kumar VH, Mathew B, Kirmani K, Morin FC 3rd. Pulmonary hemodynamics in neonatal lambs resuscitated with 21%, 50%, and 100% oxygen. Pediatr Res 2007;62:313-318

19. Farrow KN, Groh BS, Schumacker PT, Lakshminrusimha S, Czech L, Gugino SF, Russell JA, Steinhorn RH. Hyperoxia increases phosphodiesterase 5 expression and activity in ovine fetal pulmonary artery smooth muscle cells. Circ Res 2008;102:226-233

20. Dumas de la Roque E., Storme L, Mauriat P, Bonnet S. Pulmonary hypertension in pediatric and neonatal intensive care unit. Part II: Diagnosis and treatment. Arch de Pédiatr 2011;18:195-203

21. Henderson-Smart DJ, De Paoli AG, Clark RH, et al. High frequency oscillatory ventilation versus conventional ventilation for infants with severe pulmonary dysfunction born at or near term. Cochrane Database Syst Rev 2009;3:CD002974

22. Cools F, Henderson-Smart DJ, Offringa M, et al. Elective high frequency oscillatory ventilation versus conventional ventilation for acute pulmonary dysfunction in preterm infants. Cochrane Database Syst Rev 2009;3:CD000104

23. Kinsella JP, Abman SH. Clinical approach to inhaled NO therapy in the newborn. J Pediatr 2000;136:717-726

24. Lotze A, Mitchell BR, Bulas DI, Zola EM, Shalwitz RA, Gunkel JH. Multicenter study of surfactant (beractant) use in the treatment of term infants with severe respiratory failure. Survanta in Term Infants Study Group. J Pediatr 1998;132:40-47

25. Shaul PW, Yuhanna IS, German Z, Chen Z, Steinhorn RH, Morin FC III. Pulmonary endothelial NO synthase gene expression is decreased in fetal lambs with pulmonary hypertension. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 1997;272:L1005-L1012

26. Finer NN, Barrington KJ. Nitric oxide for respiratory failure in infants born at or near term. Cochrane Database Syst Rev 2006;4:CD000399

27. Baquero H, Soliz A, Neira F, Venegas ME, Sola A. Oral sildenafil in infants with persistent pulmonary hypertension of the newborn: a pilot randomized blinded study. Pediatrics 2006;117:1077-1083

28. Joint Formulary Committee. British National Formulary. 2010-2011 edition. London: British Medical Association and Royal Pharmaceutical Society of Great Britain 2010

29. McNamara PJ, Laique F, Muang-In S, et al. Milrinone improves oxygenation in neonates with severe persistent pulmonary hypertension of the newborn. J Crit Care 2006;21:217-22

30. Mugford M, Elbourne D, Field D. Extracorporeal membrane oxygenation for severe respiratory failure in newborn infants. Cochrane Database Syst Rev 2008;4:CD001340

31. Brennan LA, Steinhorn RH, Wedgwood S, Mata-Greenwood E, Roark EA, Russell JA, Black SM. Increased superoxide generation is associated with pulmonary hypertension in fetal lambs. A role for NADPH oxidase. Circ Res 2003;92:683-691

32. Slaughter JL, Pakrashi T, Jones DE, South AP, Shah TA. Echocardiographic detection of pulmonary hypertension in extremely low birth weight infants with broncopulmonary dysplasia requiring prolonged positive ventilation. J Perinatol 2011; 31(10):635-40

33. Mourani PM, Sontag MK, Younoszai A, Dunbar D, Abman SH. Clinical utility of echocardiography for the diagnosis and management of pulmonary vascular disease in young children with chronic lung disease. Pediatrics 2008;121:317-325

34. Mourani PM, Sontag MK, Ivy DD, Abman SH. Effects of long-term sildenafil treatment for pulmonary hypertension in infants with chronic lung disease. J Pediatr 2009;154:379-384

35. Abman SH. Monitoring cardiovascular function in infants with chronic lung disease of prematurity. Arch Dis Child Fetal Neonatal 2002;87:15-18 </typo>