Diuretici sistemici e malattia polmonare cronica (CLD/BPD)

Novembre 2012
Redazione: dott.ssa M. Condò
Approvazione: dott. R. Bellù

Nelle fasi iniziali della BPD vi è spesso edema polmonare alveolare ed interstiziale a causa di:

• aumentata permeabilità capillare polmonare
• aumentato flusso ematico polmonare da dotto arterioso
• sovraccarico di liquidi

L'edema polmonare riduce la compliance polmonare ed aumenta le resistenze delle vie aeree.

Furosemide:

Agisce sulla parte ascendente dell'ansa di Henle, bloccando il trasporto del Cl. Sono due i meccanismi con cui aumenta il riassorbimento di liquido polmonare e migliora la meccanica polmonare:

• meccanismo immediato, diuresi-indipendente, caratterizzato dalla vasodilatazione venosa sia sistemica, con conseguente riduzione del flusso ematico polmonare, sia polmonare, con aumento del riassorbimento transpolmonare di liquidi. A questa fase fa seguito
• meccanismo ritardato, diuresi-dipendente, con riduzione del volume extracellulare ed aumento della pressione oncotica plasmatica.

Nei VLBW l'emivita dei diuretici dell'ansa è aumentata (> 24 h nei prematuri < 31 sett.; < 12 h nei prematuri tra 33 sett. ed il termine della gestazione). Nei pretermine la biodisponibilità della furosemide enterale è variabile tra il 20% e l'84.3% ed una dose enterale di 2 mg/kg è da considerarsi equivalente ad una dose ev di 1 mg/kg.

Effetti collaterali: ipovolemia, alcalosi metabolica, iponatriemia, ipocloremia, calcolosi renale da ipercalciuria, colelitiasi, osteopenia da iperfosfaturia, ototossicità. Può facilitare la persistenza del dotto arterioso per aumento dell'escrezione renale di prostaglandine E.

Diuretici tiazidici:

L'azione diuretica è dovuta all'escrezione di Na e Cl nei tubuli renali distali.

Effetti collaterali: ipokaliemia da perdita di K e HCO₃^- , ipovolemia, aumento della nefrotossicità da farmaci, iponatriemia, ipocloremia, iperuricemia, alcalosi metabolica.

Il rischio di diselettrolitemia è inferiore alla furosemide, perché la frazione di Na che normalmente viene riassorbita nel tubulo distale è molto piccola.

Spironolattone:

E' un inibitore competitivo dell'aldosterone, per cui aumenta l'escrezione di Na, Cl e H₂O, ma risparmia il K.

Non vi è una forte evidenza che supporti l'utilizzo dei diuretici come terapia a lungo termine dei neonati con BPD. La maggior parte degli studi non è recente ed ha considerato solo gli effetti a breve termine sulla meccanica polmonare e non la mortalità o lo sviluppo di malattia polmonare cronica o la durata della ventilazione^1-4 .

La revisione della Cochrane del 2000, aggiornata nel 2008⁵ , evidenzia che nei neonati <3 settimane di vita che svilupperanno CLD, la somministrazione di furosemide ev è priva di effetti determinabili. Nel neonato >3 settimane di vita con CLD, una dose singola di furosemide ev da 1 mg/kg migliora la compliance polmonare e le resistenze delle vie aeree per 1 h; la somministrazione cronica di furosemide enterale o ev migliora sia l'ossigenazione che la compliance polmonare. Le conclusioni della revisione sono che, mancando studi randomizzati su outcome clinici importanti (mortalità, durata della ventilazione meccanica, O₂-dipendenza, possibili complicanze della terapia diuretica) nei neonati con CLD o che la svilupperanno, non è raccomandato l'uso routinario dei diuretici dell'ansa per via sistemica.

Un'altra revisione della Cochrane⁶ ha valutato gli effetti della furosemide per via aerosolica nei neonati con o a rischio di CLD, evidenziando un miglioramento della meccanica polmonare dopo una singola dose di furosemide (1 mg/kg) nei prematuri > 3 settimane di vita. Se ne sconsiglia, comunque, l'utilizzo per la mancanza di dati sugli effetti a lungo termine.

Per quanto riguarda l'uso dei diuretici tiazidici e spironolattone, vi sono pochi studi clinici randomizzati; gli studi hanno valutato anche in questo caso come outcome principale la meccanica polmonare e non la mortalità, la durata della ventilazione meccanica, l'O₂-dipendenza o la durata della degenza ospedaliera.

La revisione della Cochrane del 2002, aggiornata nel 2008⁷ , rileva un miglioramento della compliance polmonare ed una ridotta necessità di furosemide, in caso di terapia con diuretici distali per 4 settimane in prematuri >3 settimane di vita con CLD (Albersheim 1989, Kao 1994)^8,9 . Vi è un solo studio (Albersheim 1989) che ha valutato gli effetti di questa classe di diuretici nei pazienti intubati, dimostrando una riduzione significativa della mortalità ed una diminuzione del rischio di fallimento dell'estubazione in caso di terapia diuretica di 8 settimane in neonati senza terapia con steroidi, broncodilatatori e aminofillina; lo studio risale ad un'epoca pre-steroidea fetale e pre-surfattante.

Vi è, invece, poca o nessuna evidenza di benefici dei diuretici distali nei pazienti non intubati.

Non vi è, inoltre, evidenza che l'aggiunta di spironolattone alla clortiazide migliori gli esiti dei neonati prematuri con CLD; vi è solo lo studio di Hoffman del 2000¹⁰ che ha confrontato l'associazione clortiazide-spironolattone versus clortiazide, senza differenze in termini di fabbisogno di O₂, meccanica polmonare o necessità di supplementazione di elettroliti.

^* CLD = Nelle sopra citate revisioni della Cochrane: O₂-dipendenza o dipendenza dalla ventilazione meccanica secondaria a malattia polmonare oltre i 5 giorni di vita. In altri articoli: O₂-dipendenza > 28 giorni

^*BPD = Definizione dell'US NIH del 2000: O₂-dipendenza > 28 giorni e a 36 sett. post-concezionali o alla dimissione nei pretermine <32 sett.; O₂-dipendenza > 28 giorni nei neonati> 32 sett. post-concezionali

• T-F Fok. Adjunctive pharmacotherapy in neonates with respiratory failure. Seminars in Fetal & Neonatal Medicine 2009; 14:49-55
• Tin W, Wiswell TE. Adjunctive therapies in chronic lung disease: examining the evidence. Seminars in Fetal & Neonatal Medicine 2008;13:44-52
• Sankar MJ, Agarwal R, Deorari A, Paul VK. Chronic lung disease in newborns. Indian Journal of Pediatrics 2008;75:369-76
• Baveja R, Christou H. Pharmacological strategies in the prevention and management of bronchopulmonary dysplasia. Seminars of Perinatology 2006;30:209-18
• Brion LP, Primhak RA. Intravenous or enteral loop diuretics for preterm infants with (or developing) chronic lung disease. Cochrane Database of Systematic Reviews 2000, Issue 4. Art. No.:CD001453. DOI:10.1002/14651858.CD001453
• Brion LP, Primhak RA, W Yong. Aerosolized diuretics for preterm infants with (or developing) chronic lung disease. Cochrane Database of Systematic Reviews 2006, Issue 3. Art. No.:CD001694. DOI:10.1002/14651858.CD001694.pub2
• Brion LP, Primhak RA, Ambrosio-Perez I. Diuretics acting on the distal renal tubule for preterm infants with (or developing) chronic lung disease. Cochrane Database of Systematic Reviews 2002, Issue 1. Art. No.:CD001817. DOI:10.1002/14651858.CD001817
• Albersheim SG, Solimano A,Sharma AK, Smyth JA, Rotschild A, Wood BJ, et al. Randomized, double-blind, controlled trial of long-term diuretic therapy for bronchopulmonary dysplasia. Journal of Pediatrics 1989;15:615-20
• Kao LC, Durand DJ, McCrea RC, Birch M, Powers RJ, Nickerson BG. Randomized trialof long-term diuretic therapy for infants with oxygen-dependent bronchopulmonary dysplasia. Journal of Pediatrics 1994;124:772-81
• Hoffman DJ, Gerdes JS, Abbasi S. Pulmonary function and electrolyte balance following spironolactone treatment in preterm infants with chronic lung disease: a double-blind, placebo-controlled, randomized trial. Journal of Perinatology 2000;20:41-5