Ittero del neonato

Redazione : Dr.ssa L. Rossi
Approvazione : Dr. R. Bellù
Data : ottobre 2012

Grafici ed algoritmi

L’ittero è la più comune manifestazione clinica della medicina neonatale, ma solo raramente è espressione di malattia o è associata a neuro tossicità ed esprime l’accumulo nella pelle di bilirubina nella forma non coniugata, non polare e liposolubile che deriva dalla degradazione dell’emoglobina. La forma non coniugata è neurotossica per i neonati a determinate concentrazioni e in determinate condizioni, mentre la bilirubina coniugata non è neurotossica, ma è indice di una patologia potenzialmente grave.

Circa i 2/3 dei neonati a termine assolutamente sani e l’80% dei neonati pretermine sviluppa ittero nella prima settimana di vita quale riflesso della ridotta capacità del fegato di eliminare la bilirubina a fronte di un’elevata produzione. L’ittero che ne risulta è definito fisiologico, ma d’altra parte ogni bambino itterico richiede una valutazione per quantificare il rischio di ittero patologico ed il relativo trattamento.

Il feto elimina bilirubina non coniugata attraverso la placenta e il fegato materno e alla nascita i livelli medi di bilirubina su sangue di cordone sono compresi tra 1,6 e 2 mg/dl. La bilirubina è un prodotto di degradazione dei globuli rossi nel sangue. La distruzione dei globuli rossi produce bilirubina non coniugata (o 'indiretto'), che è per lo più legata all'albumina. La bilirubina non coniugata viene metabolizzata nel fegato e trasformata in forma coniugato (o 'diretto'), che poi passa attraverso l'intestino ed è escreta nelle feci. La bilirubina può essere riassorbita nuovamente dalle feci rimaste nell'intestino.

I globuli rossi dei neonati hanno una durata più breve rispetto a quella degli adulti ed inoltre la loro concentrazione in circolo è più elevata, motivo per cui i livelli di bilirubina sono più alti in epoca neonatale di quanto non siano più tardi nella vita. Il metabolismo, la circolazione e l'escrezione della bilirubina sono anche più lenti che negli adulti così che un certo grado di iperbilirubinemia si verifica come risultato di questo meccanismo fisiologico, comune e di solito innocuo nei neonati.

È difficile dire quali siano i bambini che invece sono a rischio di sviluppare elevati livelli di bilirubina che potrebbero diventare pericolosi, o che hanno una patologia seria come causa di ittero.

I neonati allattati al seno hanno maggiore probabilità dei neonati allattati artificialmente di sviluppare ittero nelle prime settimane di vita ,ma questo non rappresenta un valido motivo per interrompere o non incoraggiare l’allattamento materno. I motivi dell’ associazione tra allattamento materno e ittero neonatale non sono stati chiaramente identificati, includono un inadeguato supporto all’allattamento stesso che può condurre a scarsa alimentazione, la ridotta peristalsi intestinale che incrementa i livelli di bilirubina nel circolo entero-epatico, la presenza nel latte materno di fattori non chiaramente identificati. Infine è possibile che nei neonati allattati artificialmente i livelli di bilirubina siano ridotti a causa di un’aumenta clearance della bilirubina da parte dell’intestino di questi pazienti. La pratica assistenziale corrente che si avvale della dimissione precoce, spesso anche nelle prime 24 ore di vita, riduce la possibilità di sorveglianza del buon avvio dell’allattamento al seno che dovrebbe essere sorvegliato e supportato anche dopo la dimissione dall’ospedale.

L’ittero può avere cause non fisiologiche quali:

• incompatibilità di gruppo sanguigno (più frequentemente incompatibilità Rhesus o ABO),
• altre cause di emolisi,
• sepsi,
• ecchimosi ed ematomi
• disordini del metabolismo

Le sindromi di Gilbert e di Crigler–Najjar rappresentano patologie che sono rara causa di ittero neonatale e sono determinate da alterata attività degli enzimi epatici. Tra le cause di ittero patologico ricordiamo anche il deficit di un particolare enzima, glucosio-6-fosfato deidrogenasi (G6PD),che può essere causa di ittero neonatale severo, è molto comune in certi gruppi etnici ed ha carattere familiare. L’ostruzione congenita e le malformazioni delle vie biliari come l’atresia, causano invece ittero di tipo ostruttivo con iperbilirubinemia coniugata. Questa condizione clinica è meritevole di valutazione specialistica e di trattamento chirurgico possibilmente entro le 8 settimane di vita.

Nei neonati la bilirubina non coniugata può oltrepassare la barriera ematoencefalica ed è tossica per i tessuti neuronali di cervello e midollo spinale. La bilirubina si deposita in particolare nelle aree di sostanza grigia del cervello come il globus pallido e del midollo, conferendo all’esame anatomopatologico un aspetto tipo “macchia” gialla da cui la definizione di kernicterus.

Il passaggio di bilirubina non coniugata nel cervello può essere causa di disfunzione cerebrale sia a breve che a lungo termine. Le manifestazioni acute dell’encefalopatia acuta da bilirubina includono letargia, irritabilità, alterazioni del tono muscolare e della postura, apnea, difficoltà di alimentazione e convulsioni.

Il termine kernicterus è altresì utilizzato per definire le manifestazioni cliniche di encefalopatia cronica da iperbilirubinemia che includono la paralisi cerebrale di tipo atetoide, il deficit uditivo, problemi visivi e dentali.

Sebbene l’ittero neonatale sia un problema molto comune, il kernicterus è molto raro e sembra esserci enorme variabilità nella suscettibilità dei neonati allo sviluppo di encefalopatia da bilirubina per una varietà di ragioni non completamente spiegate.

Esiste scarsa correlazione diretta tra i livelli di bilirubina circolante e l’evenienza di encefalopatia bilirubinica. Gli esatti valori di bilirubina che possono causare neurotossicità variano da bambino a bambino e dipendono dall’interazione di fattori molteplici che includono l’acidosi, l’età gestazionale, l’epoca postnatale, il livello e velocità di incremento della bilirubina serica, la concentrazione di albumina ed eventuali patologie concomitanti incluse le infezioni. La velocità di incremento dei livelli di bilirubina è probabilmente un fattore importante e da qui il maggior rischio di kernicterus nei casi di iperbilirubinemia da incompatibilità ABO-Rh e deficit G6PD.

Il kernicterus dei neonati a termine con assenza dei fattori di rischio descritti è praticamente sconosciuto per concentrazioni di bilirubina inferiori a 26,5 mg/dl, ma l’incidenza aumenta al di sopra di questi valori ed il rischio di kernicterus è molto aumentato per livelli di bilirubina superiori a 30 mg/dl. Kernicterus è stato descritto per valori più bassi in caso di nascita pretermine o in neonati a termine con fattori di rischio descritti associati.

• Fototerapia convenzionale: fototerapia praticata con l’uso di una singola sorgente di luce (no fibre ottiche) che viene posizionata sopra il neonato
• Direct Antiglobulin Test (DAT) : test noto come test di Coombs diretto ; questo test è usato per individuare gli anticorpi o le proteine complementari che sono adesi sulla superficie dei globuli rossi
• Fototerapia con fibre ottiche : fototerapia praticata utilizzando una singola sorgente di luce che comprende un generatore di luce, un cable a fibre ottiche attraverso il quale la luce è condotta a una tavoletta luminosa sulla quale il neonato è posizionato o che può essere avvolto intorno al suo corpo per i modelli di pad
• Fototerapia multipla: fototerapia praticata con una o più sorgenti di luce simultaneamente come ad esempio 2 o più unità convenzionali o la combinazione di luce convenzionale e fibre ottiche
• Ittero protratto :ittero che persiste per più di 14 giorni nel neonato a termine e più di 21 giorni nel neonato pretermine
• Significativa iperbilirubinemia: incremento dei valori di bilirubina serica a livelli che richiedono trattamento

• il riconoscimento e la valutazione dell’ ittero neonatale,
• la previsione di iperbilirubinemia di possibile significato clinico e/o con eventuali conseguenze avverse
• il trattamento dell’iperbilirubinemia
• l’ informazione e l’ educazione sanitaria dei genitori dei bambini con ittero

• Tutti i neonati sia a termine che pretermine dalla nascita a 28 giorni di vita
• Particolare attenzione sarà data al riconoscimento e alla gestione dell’ ittero neonatale nei bambini di pelle scura.

Identificare i bambini a maggior rischio di sviluppare iperbilirubinemia significativa in presenza di uno dei seguenti fattori:

• ittero visibile nelle prime 24 ore di vita
• età gestazionale < 38 settimane
• anamnesi di fratello con ittero neonatale che ha richiesto fototerapia
• allattamento esclusivo (mantenere comunque un adeguato supporto a tutte le donne che intendono allattare esclusivamente)

Controllare tutti i bambini al fine di :

• verificare se ci sono fattori associati ad un aumento della probabilità di sviluppare iperbilirubinemia significativa subito dopo la nascita
• esaminare i neonati per l’ittero con l’ispezione visivo ad ogni occasione possibile soprattutto nelle prime 72 ore di vita; controllare il bambino nudo, alla luce intensa e preferibilmente naturale, esaminando anche le sclere e gengive in caso di i neonati di pelle scura

Neonati con ittero visibile nelle prime 24 ore

Per tutti i neonati con ittero evidente o anche solo sospetto nelle prime 24 ore di vita misurare e registrare il livello di bilirubina sierica con urgenza.
Continuare a misurare il livello di bilirubina sierica ad intervalli di 6 ore in tutti i bambini con ittero evidente o sospetto nelle prime 24 ore di vita fino a quando i valori sono :

• al di sotto della soglia di trattamento
• stabili e/o in riduzione

Interpretare i livelli di bilirubina secondo l'età post-natale del bambino in ore e gestire iperbilirubinemia secondo la tabella e grafici con i valori soglia per il trattamento ( Vedi Tabella in Allegato) Garantire sempre una visita medica precoce per i bambini con sospetto o ittero evidente nelle prime 24 ore di vita per escludere patologie che si associano a ittero.

Neonati con ittero visibile dopo le prime 24 ore

Misurare e registrare il livello di bilirubina in tutti i bambini di più di 24 ore di vita con ittero evidente o sospetto Interpretare i livelli di bilirubina secondo l'età post-natale del bambino in ore e gestire iperbilirubinemia secondo la tabella e grafici con i valori soglia per il trattamento (Vedi Tabella in Allegato)

Misura della bilirubina serica

• non fare affidamento SOLO sul controllo visivo per la stima del livello di bilirubina in un neonato con cute e sclere itteriche
• usare sempre la misurazione della bilirubina serica per determinare il livello di bilirubina nei neonati con ittero nelle prime 24 ore di vita (no bilirubinometro)
• usare sempre la misurazione della bilirubina serica per determinare il livello di bilirubina nei neonati pretermine di età inferiore a 35 settimane di età gestazionale
• usare sempre la misurazione della bilirubina serica per i neonati con valori pari o superiori alle soglie di trattamento per le loro età post-natale età e poi per tutte le misurazioni successive
• usare un bilirubinometro transcutaneo nei bambini con età gestazionale di 35 settimane o età postnatale > 24 ore
• se la misura della bilirubina transcutanea indica un livello di bilirubina superiore a 15 mg/dl controllare il risultato con la misurazione della bilirubina serica

Offrire ai genitori informazioni adattate ai loro bisogni e alle loro ansie sull’ ittero neonatale prestando particolare attenzione ad evitare inutili preoccupazioni. Le informazioni dovrebbero essere fornite attraverso la discussione possibilmente supportata da informazioni scritte affinché i familiari possano trovare riscontro dopo il colloquio verbale In linea generale le informazioni dovrebbero includere indicazioni riguardo:

• la frequenza elevata dell' ittero nei neonati con la rassicurazione che si tratta di solito di un problema transitorio e innocuo
• i fattori che influenzano lo sviluppo di iperbilirubinemia significativa nei neonati
• la durata prevista del trattamento
• la rassicurazione che l'allattamento, le cure e le coccole di solito possono continuare
• l’incoraggiamento e sostegno alle madri di bambini allattati al seno con ittero ad allattare frequentemente

• Utilizzare il livello di bilirubina per determinare la gestione dell’ iperbilirubinemia per tutti i bambini
• (vedi tabella e grafici soglia di trattamento Allegato )
• Non utilizzare il rapporto albumina / bilirubina quando si prendono decisioni in merito alla gestione dell’ iperbilirubinemia.
• Non sottrarre la bilirubine coniugata dal totale della bilirubina serica quando si prendono decisioni circa la gestione dell’iperbilirubinemia.

• Usare la misurazione della bilirubina serica e i valori soglia di trattamento secondo le tabelle allegate.
• Nei neonati con età gestazionale di 38 settimane o più in cui la bilirubina rientra nella categoria “ripetere la misurazione della bilirubina” controllare i valori ogni 6-12 ore.
• Nei bambini con un'età gestazionale di 38 settimane o più in cui la bilirubina rientra nella categoria 'considerare fototerapia' ripetere la misurazione della bilirubina ogni 6 ore indipendentemente dal fatto che la fototerapia non sia stata successivamente avviata.
• Non utilizzare la fototerapia in neonati le cui bilirubina non superi i livelli di soglia fototerapia

• Ripetere la misura della bilirubina sierica 4-6 ore dopo l'inizio della fototerapia
• Ripetere la misurazione della bilirubina serica ogni 6-12 ore, quando il valore della bilirubina serica è stabile o in diminuzione

• Sospendere la fototerapia una volta che la bilirubina serica è scesa a un livello di almeno 3 mg / dl al di sotto della soglia per trattamento
• Verificare la presenza di rebound di iperbilirubinemia significativa con una misura di bilirubina serica ripetuta 12-18 ore dopo la sospensione della fototerapia. N.B. I bambini non devono necessariamente rimanere in ospedale per questo motivo

Non utilizzare la luce del sole come trattamento per l'iperbilirubinemia.

• Non utilizzare la fototerapia a fibre ottiche come trattamento di prima scelta per l'iperbilirubinemia per i bambini con età gestazionale di 37 settimane o più.
• Usare la fototerapia convenzionale con 'luce blu' SINGOLA come trattamento per l'iperbilirubinemia significativa nei bambini con un'età gestazionale di 37 settimane o più a meno che:
• I livelli sierici di bilirubina siano in rapido aumento (più di 0,5 mg/dl all'ora)
• La bilirubina sierica è ad un livello che si trova a 3 mg/dl di sotto della soglia per la quale è indicata la exanguinotrasfusione dopo le 72 ore di vita

• Utilizzare fototerapia a fibre ottiche OPPURE fototerapia convenzionale 'luce blu' come trattamento per iperbilirubinemia significativa nei bambini di meno di 37 settimane a meno che:
• I livelli sierici di bilirubina siano in rapido aumento (più di 0,5 mg / dl all'ora)
• La bilirubina sierica è ad un livello che si trova 3 mg/dl al di sotto della soglia per la quale è indicata la exanguinotrasfusione dopo le 72 ore di vita

Iniziare la fototerapia continua multipla utilizzando due lampade a luce blu o/e l’associazione con fibre ottiche per trattare tutti i bambini se presentano una delle seguenti condizioni:

• Il livello di bilirubina serica è in rapido aumento (> 0,5 mg/dl/ora)
• La bilirubina serica è ad un livello di 3 mg/dl sotto la soglia per la quale è indicata l’exanguinotrasfusione dopo le 72 ore di vita
• Il livello di bilirubina non risponde alla fototerapia singola (cioè il livello di bilirubina sierica continua a salire o non diminuisce dopo 6 ore dallo start della fototerapia singola).

Quando il livello di bilirubina serica si riduce durante la fototerapia continua multipla ad un livello di 3 mg/dl sotto la soglia di exanguinotrasfusione, passare alla fototerapia singola.

Offrire ai genitori informazioni verbali e/o scritte sulla fototerapia con i seguenti contenuti:

• perché la fototerapia viene presa in considerazione
• perché la fototerapia può essere necessaria per il trattamento dell’ iperbilirubinemia significativa
• i possibili effetti negativi della fototerapia
• la necessità di protezione degli occhi
• la rassicurazione che saranno incoraggiate brevi pause per l'alimentazione, cambiare i pannolini e offrire coccole
• cosa potrebbe accadere se la fototerapia fallisse
• l’eventualità di rebound dell’iperbilirubinemia
• l’impatto potenziale sull'allattamento e su come è possibile ridurre al minimo questa eventualità

• posizionare il bambino in posizione supina a meno di condizioni cliniche specifiche
• garantire un trattamento con applicazione della luce alla massima superficie della pelle
• monitorare la temperatura del bambino e garantire che il neonato venga tenuto in un ambiente che ridurrà al minimo il dispendio energetico (ambiente termoneutrale)
• controllare lo stato di idratazione con il monitoraggio quotidiano del peso e la valutazione della diuresi
• supportare i genitori con l’incoraggiamento ad interagire con il bambino proteggere gli occhi del neonato durante la fototerapia con lampada a luce blu
• usare head boxes colorati come alternativa alla protezione degli occhi nei bambini con età gestazionale di 37 settimane o più sottoposti a fototerapia convenzionale con 'luce blu'

• Favorire brevi pause (fino a 30 minuti) per l'allattamento, il cambio dei pannolini e le coccole
• Continuare sostegno all'allattamento
• Non somministrare regolarmente liquidi o alimenti aggiuntivi
• Il latte materno tirato è l’ alimentazione supplementare di scelta, se disponibile, e solo quando alimenti aggiuntivi appaiono clinicamente indicati

• Non interrompere la fototerapia per l'alimentazione
• Continuare il supporto all’'allattamento affinché l'allattamento al seno possa iniziare di nuovo quando la fototerapia verrà sospesa

Identificare i bambini con iperbilirubinemia significativa come a maggior rischio di sviluppare kernicterus se presentano uno dei seguenti fattori

• Livelli di bilirubina sierica superiore a 20 mg/dl nei bambini ed età gestazionale di 37 settimane o più
• Rapido incremento della bilirubina con velocità superiore a 0,5 mg/dl/ora
• Caratteristiche cliniche della encefalopatia acuta da bilirubina

Oltre ad un esame clinico completo si raccomanda di svolgere tutti i seguenti test in bambini con iperbilirubinemia significativa di trattamento, nell'ambito della valutazione di un’eventuale malattia di base:

• bilirubina sierica (per il livello di base e per valutare la risposta al trattamento)
• determinazione di ematocrito ed emoglobina
• gruppo ematico di madre e bambino
• DAT (test di Coombs diretto).

Interpretare il risultato, tenendo conto della forza della reazione, e se la madre ha ricevuto la profilassi con immunoglobuline anti-D durante la gravidanza Nell’ambito della valutazione clinica del neonato per eventuale malattia di base associata ad ittero, valutare se i test che seguono trovano indicazioni:

• emocromo completo ed esame dello striscio periferico
• glucosio 6-fosfato deidrogenasi (G6PDH) ( tenere conto delle origini etniche )
• esami biochimici e microbiologici su sangue, urine e / o liquido cerebrospinale (nel sospetto di patologia infettiva)

L’ittero si considera prolungato se di durata superiore ai 14 giorni nei neonati con età gestazionale > 37 settimane e di durata superiore a 21 giorni nei bambini con età gestazionale inferiore a 37 settimane.

In caso di ittero protratto:

• Ricercare se le feci sono chiare e ipocoliche e / o le urine scure che macchiano il pannolino
• Misurare la bilirubina coniugata
• Eseguire un esame emocromocitometrico completo
• Effettuare la determinazione del gruppo sanguigno di madre e bambino e DAT (test di Coombs diretto). Interpretare il risultato, tenendo conto della forza della reazione e se la madre ha ricevuto la profilassi con immunoglobuline anti-D durante la gravidanza.
• Eseguire una coltura delle urine
• Assicurarsi che lo screening per gli esami metabolici di routine tra cui lo screening per l'ipotiroidismo congenito sia stato eseguito
• Attivare una consulenza specialistica quando il livello di bilirubina coniugata risulta superiore a (1,5 mg/dl) poichè può essere indicativo di una malattia epatica anche grave.

Considerare l ‘uso di immunoglobuline per via endovenosa (IVIG) (500 mg /kg in 4 ore) in aggiunta alla fototerapia multipla in continuo nei casi di malattia emolitica Rh /ABO quando il valori di bilirubina serica continuano ad aumentare con velocità > 0,5 mg/dl /ora

Le informazioni per la richiesta del consenso informato (emoderivato) ai genitori sulle IVIG dovranno includere

• Perchè le IVIG vengono considerate
• Perchè le IVIG sono necessarie per trattare un’iperbilirubinemia significativa
• I possibili effetti avversi di IVIG

Predisporre ed effettuare una exanguinotrasfusione :

• quando i valori di bilirubina superano i valori soglia considerati per l’ EXT

E/O

• la velocità di incremento della bilirubina è > 0,5 mg/dl/ora

E/O

• quando sono evidenti manifestazioni cliniche e segni di encefalopatia acuta da bilirubina

Offrire ai genitori e parenti informazioni sulla procedura di exanguinotrasfusione con particolare riferimento a

• necessità di eseguire la procedura in reparto di Terapia Intensiva
• motivo per cui l’exanguinotrasfusione è stata considerate e si rende necessaria per il trattamento dell’iperbilirubinemia
• possibili effetti avversi (trombocitopenia, ipocalcemia, malfunzionamento del catetere, ipotensione, trombosi venosa, ipokaliemia e ipoglicemia)
• quando sarà possibile per i genitori vedere e accudire il bambino

Durante l’exanguinotrasfusione usare il doppio del volume ematico per lo scambio e si raccomanda di NON

• Interrompere la fototerapia continua multipla
• Utilizzare un singolo-volume di scambio
• Usare infusioni di albumina prima della procedura
• Somministrare di routine calcio intravenoso

Dopo l’exanguinotrasfusione:

• Mantenere la fototerapia continua multipla
• Misurare I livelli serici di bilirubina ogni 2 ore e trattare in accordo con i valori soglia di riferimento

Non usare alcuna delle seguenti terapie per trattare l’iperbilirubinemia:

• Agar/Albumina/Colestiramina/Carcoal/Barbiturici/Clofibrato
• D-penicillina/Glicerina/Manna/Metalloporfirina/Riboflavina