====== Utilizzo dell'ossido nitrico per via inalatoria nei neonati ======

**Redazione: Dr. R. Bellù, Dr.ssa M. Condò** 

**Data: 27/3/2013** 


**//La presente linea guida è una sintesi ed un adattamento delle raccomandazioni della Canadian Paediatric Society (A. Peliowski; Canadian Paediatric Society, Paediatr Child Health 2012;17:95-7) alla quale si rimanda per il testo integrale. Viene anche incluso il precedente CAT prodotto sullo stesso argomento.// ** 

{{tag>"Ossido nitrico" iNO "Ipertensione polmonare" "Ernia Diaframmatica" Ipossemia "Ipossemia refrattaria" Metaemoglobinemia}}

===== Introduzione =====


L'ossido nitrico (NO) svolge un ruolo importante nella regolazione del tono vascolare muscolare [1]. La somministrazione per via inalatoria di NO (iNO) è emersa come una nuova forma di trattamento per neonati con insufficienza respiratoria ipossica associata a persistente alta pressione vascolare polmonare e conseguente shunt destro- sinistro attraverso il forame ovale,  il dotto arterioso ed i vasi intrapolmonari, definita **[[ipertensione_polmonare_nel_neonato|ipertensione polmonare persistente del neonato (PPHN)]]** [2] - [4]. Recenti studi hanno anche esaminato il ruolo dell'iNO nei neonati pretermine. Lo scopo della linea guida è quello di riassumere le informazioni disponibili basate sulle  evidenze sull'uso di iNO per gestire l'ipossiemia grave neonato.


NO è generato nel endotelio polmonare dalla L-arginina dall'attività enzimatica di NO sintasi [5]. NO diffonde nelle cellule muscolari vascolari e attiva l'enzima guanilato ciclasi, con conseguente aumento della produzione di guanosina monofosfato ciclico, vasodilatazione polmonare e miglioramento del rapporto  ventilazione / perfusione [6]. L' iNO, come vasodilatatore polmonare selettivo per neonati a termine con ipossiemica insufficienza respiratoria e PPHN, è stato introdotto nel 1992. Diversi gruppi di ricerca hanno dimostrato  che iNO migliora l'ossigenazione senza tossicità significativa o effetti sulla circolazione sistemica. Successivamente, numerosi  trial clinici randomizzati mono- e multicentrici di neonati late preterm e a termine con grave ipossiemia hanno evidenziato che iNO migliora l'ossigenazione, riducendo la mortalità e la necessità di ossigenazione extracorporea (ECMO) [3] [4] .


La revisione sistematica di studi randomizzati sull'iNO pubblicata dalla Cochrane Collaboration [7] fornisce la dimostrazione che iNO a dosi di 10 ppm a 80 ppm migliora in modo significativo l'ossigenazione, valutata mediante l'indice di ossigenazione (OI = FiO<sub>2</sub>x pressione delle vie aeree media x 100/PaO<sub>2</sub>), rispetto al placebo o alle cure standard (differenza media OI 45.4 [95% CI 34.6-56,3]) e diminuisce anche l'incidenza di morte o necessità di ECMO nei neonati con PPHN (RR 0,68, 95% CI 0,59-0,79]) (7). Questa differenza è dovuta principalmente ad una riduzione della necessità di ECMO (RR 0,63 [95% CI 0,54-0,75]) senza un effetto sulla mortalità  (RR 0,91 [95% CI 0,60-1,37]) [7]. iNO non ha ridotto l'incidenza di morte nei neonati con ernia diaframmatica congenita (RR 1,09 [95% CI 0,95-1,26]). L'inizio precoce di iNO a OI inferiore (15-25) migliora l'ossigenazione senza diminuire l'incidenza di morte o necessità di ECMO, rispetto all'inizio ad OI> 25 [8]. iNO non ha alcun impatto negativo sugli esiti di sviluppo neurologico (RR 0,97 [95% CI 0,66-1,44]), tuttavia, risultati a lungo termine non sono stati studiati [7] [9] - [11].


===== Chi deve  essere trattato con iNO? =====


<WRAP center round important 80%> L'evidenza attuale supporta l'uso di iNO per i neonati di età gestazionale ≥ 35 settimane alla nascita con insufficienza respiratoria ipossiemica che non  risponde ad un'adeguata gestione respiratoria. </WRAP>


Per neonati  con malattia polmonare, il trattamento include l'ottimizzazione del volume corrente e delle pressioni  e l'uso di manovre di reclutamento polmonare come il surfattante e la ventilazione ad  alta frequenza ventilazione oscillatoria (HFO).


Tutti i neonati candidati per la terapia con iNO devono  essere sottoposto a valutazione ecocardiografica per escludere cardiopatie congenite cianogene e per valutare l'ipertensione polmonare e la funzione cardiaca.


**iNO è generalmente iniziato  in neonati con OI> 20-25**, o quando la PaO<sub>2</sub> rimane inferiore a 100 mmHg nonostante una ventilazione ottimale con ossigeno al 100% [3] [4] [7] [8].

===== Utilizzo di iNO nei neonati prematuri =====


L'uso di iNO nei neonati prematuri molto malati età gestazionale <35 settimane con PPHN è stato dapprima descritto in case report [12], poi è stato valutato in studi in aperto seguiti da ampi studi multicentrici [13] [14]. Quattordici studi clinici randomizzati sono stati analizzati nella revisione Cochrane Collaboration [15]. I trial di trattamento rescue precoce, entro i primi uno o due giorni dopo la nascita in neonati con malattia respiratoria grave  (in base alle esigenze di alta ossigeno per via inalatoria e alta pressione delle vie aeree media), non hanno mostrato alcun effetto sulla riduzione della mortalità o displasia broncopolmonare (BPD) (RR 0,94 [ 95% CI 0,87-1,01]) [15]. L'uso routinario di iNO nei neonati intubati di peso = 1000 g, che erano meno gravi, ha mostrato una riduzione modesta dell'esito combinato di morte o BPD in due studi (RR 0,91 [95% CI ,84-,99]) [15]. Vi era un trend per un aumentato del rischio di grave emorragia intraventricolare o leucomalacia periventricolare nei trattati neonati prematuri con malattia grave trattati con iNO(RR 1,16 [95% CI 0,93-1,44]), ma non quando iNO è stato utilizzato come trattamento di routine per i neonati intubati di peso> 1000 g (RR 0,70 [95% CI 0,53-0,91]) [15].


A causa di prove contrastanti, vi è incertezza sull'impatto dell'iNO sugli esiti a lungo termine per i neonati prematuri. L'uso routinario di iNO nei bambini moderatamente malati di peso> 1000 g diminuisce il rischio di paralisi cerebrale [16]. Un report non incluso nella revisione Cochrane ha evidenziato un significativo miglioramento degli esiti dello sviluppo neurologico a due anni di età per i bambini moderatamente malati  (RR 0,53 [95% CI ,33-0,87]) [17]. In un piccolo studio, i neonati prematuri con una storia di oligoidramnios secondaria alla rottura prolungata delle membrane e trattati con iNO, hanno una minore incidenza di morte e BPD [18].


<WRAP center round important 80%> Nel complesso, iNO non sembra essere efficace come trattamento rescue o come trattamento di routine per i neonati prematuri che necessitano di ventilazione assistita. Può essere utile per un piccolo numero di neonati in condizioni critiche in specifiche situazioni cliniche, quali insufficienza respiratoria associata a oligoidramnios. </WRAP>
===== Modalità di somministrazione di iNO =====


La terapia con iNO deve essere praticata da medici esperti in centri unità di terapia intensiva neonatale (TIN) con modalità avanzate di supporto ventilatorio e multispecialistici. L'iNO può essere essere somministrato anche durante il trasporto al centro  di terapia intensiva neonatale. <WRAP center round alert 80%> Attualmente l'iNO non può essere utilizzato durante il trasporto con eliambulanza, a causa dell'impossibilità di smaltire in modo certificato i gas prodotti (NO e NO<sub>2</sub>) (Comunicazione Responsabile Elisoccorso Niguarda, Milano, marzo 2013)


</WRAP>


La terapia con iNO è molto costosa e deve essere praticata  solo quando altre forme di terapia hanno fallito.


===== Dose =====


iNO ha una breve emivita (da 2 a 6 sec.) ed è stato usato nei neonati a dosi da 1 ppm a 80 ppm, che vengono poi regolate per ottenere l'effetto desiderato. Dosaggi superiori a 40 ppm possono aumentare la tossicità senza benefici aggiuntivi. La dose iniziale raccomandata per i neonati a termine è di 20 ppm [3] [7] [8]. La risposta attesa è rapida, con un aumento della PaO<sub>2</sub> = 20 mmHg in meno di 30 min [3] [7] [8]. Se non vi è alcuna risposta, la dose iNO può essere aumentata fino a 40 ppm [3].


La dose utilizzata in studi condotti su neonati prematuri è di 10 ppm ed è stata aumentata fino a 20 ppm nei non-responder [14] [15]. La concentrazione di NO<sub>2</sub>nella miscela inspirata deve essere mantenuta al livello più basso possibile (inferiore a 0,5 ppm).


===== Svezzamento =====


Se l'ossigenazione è migliorata e dopo un periodo di stabilità di 4-6 h, durante il quale la FiO<sub>2</sub>viene ridotta al 60%-80%  o l'OI scende ad un valore  ≤ 10 (riduzione secondo schemi usuali di ventilazione di FiO<sub>2</sub>e/o MAP), la dose di iNO dovrebbe essere ridotta.


<WRAP center round tip 80%>


    * diminuire, dopo 4-6 ore di stabilità, la dose del 50% ogni 6 ore, a condizione che si possa mantenere l'OI ≤ 10.


    * una volta che è stata raggiunta una dose di 5 ppm, la somministrazione deve essere ridotta in modo più graduale, (1 ppm ogni 4 ore), e interrotta a 1 ppm se il bambino rimane ben ossigenato con FiO<sub>2</sub><60% e PaO<sub>2</sub> costantemente> 50 mmHg [3] [7].


</WRAP>


Una brusca interruzione dell' iNO può essere seguita da una grave ipossiemia secondaria alla down-regulation della produzione di NO endogeno e deve essere evitata [19]. Se si verifica un deterioramento durante lo svezzamento o dopo che il trattamento è stato interrotto, la dose deve essere aumentata al livello precedente (oppure l'iNO deve essere riavviato se precedentemente sospeso). Una volta che il bambino è migliorato, lo svezzamento dovrebbe essere più lento, (in un periodo di 24-48 h).


===== Durata di utilizzo =====


La durata media della terapia negli studi è stata di 48-96 ore, e la maggior parte degli studi randomizzati hanno dimostrato che il 90% dei bambini trattati terminavano la terapia entro una settimana dall'inizio [3] [4] [7]. I bambini che non possono essere svezzati da iNO dopo sette giorni, devono essere attentamente valutati per altre forme di patologia polmonare e malattie cardiache. Non è noto quanto sia il tempo massimo considerato sicuro di terapia.


===== L'iNO è tossico? =====


È  importante prendere in considerazione la potenziale tossicità dell'iNO quando si inizia la terapia. Le preoccupazioni principali riguardano la produzione di NO<sub>2</sub>e di metaemoglobina, diminuzione dell'aggregazione piastrinica, aumento del rischio di sanguinamento e disfunzione del surfattante.  Non sono stati riportati effetti collaterali gravi di iNO, e al dosaggio iniziale di 20 ppm, e fino a 40 ppm, la tossicità è minima [2] - [4] [7] - [11].


===== Produzione  di NO2 =====


Uno dei problemi con l'uso di iNO  è la reazione chimica che converte NO in NO<sub>2</sub>ad  alte concentrazioni di ossigeno nel circuito del ventilatore e nelle vie respiratorie. NO<sub>2</sub>è citotossica e può causare danno polmonare a concentrazioni > 5 ppm. Negli studi clinici il livello di picco di NO<sub>2</sub>era 0.8 ± 1.2 ppm; non si sono verificate sospensioni di terapia a causa di tossicità [3]. iNO a dosi <80 ppm non è associato a significativi livelli di NO<sub>2</sub>.


===== Metaemoglobina =====


NO viene assorbito nel sangue dove si lega allo ione della proteina eme, producendo successivamente nitrosil-emoglobina, che viene ossidata in metaemoglobina con il rilascio di nitrati [20]. I livelli di metaemoglobina devono essere misurati frequentemente e mantenute <2,5%. Con dosi standard di iNO, la metaemoglobinemia è infrequente. Nello studio NiNOS, il livello di picco di metaemoglobina è stato  del 2,4% ± 1,85% [3]. I bambini prematuri sono a più alto rischio di tossicità da metaemoglobina a causa di livelli ridotti di metaemoglobina reduttasi, ma a dosi di iNO <20 ppm i livelli di metaemoglobina non erano elevati [13] [14].





===== Prevenzione e terapia degli effetti tossici =====

  - Misura in continuo di NO e NO2 nei gas inspirati 
  - Dosaggio metaemoglobinemia basale e ogni 6-8 ore nelle prime 24 ore di terapia; quindi 2 volte al giorno 
  - Monitoraggio ambientale (con la stessa apparecchiatura) una tantum 
 
==== Limiti di sicurezza ====
 

  * massimo valore consentito N0<sub>2</sub> = 3-5 ppm
  * massimo valore consentito MetHb = 4 - 5 %
  * nell’ambiente di lavoro: NO 25 ppm, N0<sub>2</sub> 5 ppm

==== Terapia della metaemoglobinemma ====
 

  * metHb> 10% dà cianosi, > 25% dà sintomi da ipossia
  * se metHb fra 5-10% dimezzare la somministrazione di NO finchè non è < 5%; se metHb>10% sospendere la somministarzione di NO
  * blu di metilene (fl. 100 mg/10 ml): 1 mg/Kg e.v.
  * acido ascorbico (fl. 1000 mg/5 ml): 500-1000 mg/die
  * riboflavina 20-60 mg/die
  
Nel caso di comparsa ripetuta di significativa metaemoglobinemia nel corso di trattamento con NO misurare i livelli di G-6PD e/o di metaemoglobina reduttasi. 



===== Riassunto =====


L'utilizzo di  iNO nel neonato a termine con grave insufficienza respiratoria ipossica migliora l'ossigenazione e riduce l'esito combinato di morte o necessità di ECMO, principalmente riducendo l'uso di ECMO. L'uso di iNO non è efficace per la maggior parte dei neonati con ernia diaframmatica congenita. Il suo ruolo nella gestione del neonato pretermine deve ancora essere stabilito. L'utilizzo di iNO è sicuro quando somministrato in TIN in condizioni  rigorosamente definite e sotto stretto  monitoraggio. La dose iniziale nei neonati a termine è di 20 ppm, con riduzione graduale della dose successivo miglioramento di ossigenazione. Alle dosi raccomandate, iNO è associato  a tossicità minima.





===== Bibliografia =====

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3.The Neonatal Inhaled Nitric Oxide Group. Inhaled nitric oxide in full-term and nearly full-term infants with hypoxic respiratory failure. N Engl J Med 1997;336:597-604.

4.Roberts JD Jr, Fineman JR, Morin FC, et al. Inhaled nitric oxide and persistent pulmonary hypertension of the newborn. N Engl J Med 1997;336:605-10.

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19.Davidson D, Barefield ES, Kattwinkel J, et al. Safety of withdrawing inhaled nitric oxide therapy in persistent pulmonary hypertension of the newborn. Pediatrics 1999;104:231-6.

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