====== Apnea della prematurità ======

//Adattato da: NHS Greater Glasgow and Clyde – GGC Paediatric Guidelines, Neonatology.
Autore: Dr. Andrew Brunton – Consultant Neonatologist, NHS GGC.
Approvato da: West of Scotland Neonatology MCN.
Ultima revisione: 25/10/2024. Prossima revisione: 01/11/2027.//

===== 1. Introduzione =====

L'apnea è definita come una pausa respiratoria della durata di 20 secondi o più, oppure una pausa più breve accompagnata da bradicardia (< 100 bpm), cianosi o pallore.

Le apnee possono essere:
  * **centrali** (cessazione dello sforzo respiratorio)
  * **ostruttive** (blocco del flusso d'aria a livello faringeo)
  * **miste**

Le apnee possono essere causate da:

  * **Apnea della prematurità (< 35 settimane)**: causa più frequente, attribuibile all'immaturità del centro respiratorio nel tronco encefalico.
  * **Ostruzione delle vie aeree**: posizione non neutra del capo, ostruzione da secrezioni o vomito.
  * **Infezioni**: sepsi, enterocolite necrotizzante, meningite.
  * **Cause cardiovascolari**: anemia, ipotensione, scompenso cardiaco.
  * **Dolore**: acuto e cronico.
  * **Sistema nervoso centrale**: emorragia intraventricolare, crisi convulsive, lesione ipossica, ipertensione endocranica, malattie neuromuscolari, infarto o anomalie del tronco encefalico, trauma da parto, malformazioni congenite, ipoventilazione centrale, cause sindromiche.
  * **Cause respiratorie**: infezioni, lesioni ostruttive delle vie aeree, sindrome da distress respiratorio, ipossia, malformazioni della gabbia toracica, paralisi del nervo frenico, emorragia polmonare, aspirazione.
  * **Cause gastrointestinali**: perforazione intestinale, reflusso gastroesofageo, distensione addominale.
  * **Cause metaboliche**: ipoglicemia, disturbi elettrolitici, malattie metaboliche, ipotermia.
  * **Farmaci**: farmaci materni, oppioidi, prostaglandine, livelli elevati di fenobarbital, idrato di cloral o altri sedativi, anestesia generale.
  * **Vaccinazioni**.

<note important>
**In presenza di nuovi episodi di apnea è necessario effettuare una revisione clinica completa e un esame obiettivo prima di iniziare qualsiasi trattamento per apnea della prematurità.**
</note>

L'apnea della prematurità (AoP) è estremamente frequente nei neonati pretermine. Studi precedenti hanno dimostrato che il trattamento dell'AoP migliora la sopravvivenza senza neurodisabilità a 5 anni di vita. Questa linea guida si propone di fornire un approccio standardizzato alla valutazione e alla gestione del neonato con sospetta AoP.

Studi attuali indicano che l'incidenza dell'AoP è inversamente proporzionale all'età gestazionale: il 100% dei nati prima delle 28 settimane sviluppa AoP secondo la definizione sopra riportata. L'85% dei nati a 30 settimane sviluppa AoP, percentuale che scende al 20% a 34 settimane. La storia naturale dell'AoP prevede la risoluzione progressiva degli episodi più gravi, mentre le bradicardie isolate sono le ultime a scomparire. Tuttavia, eventi persistenti oltre le 40 settimane di età gestazionale corretta (cGA) sono più comuni nei nati prima delle 28 settimane: diversi studi suggeriscono che apnee in corso dopo le 40 settimane cGA si verificano fino al 22% dei nati tra 23 e 28 settimane.

===== 2. Opzioni terapeutiche =====

==== 2.1 Caffeina citrato ====

<note>
**ATTENZIONE: TUTTE LE PRESCRIZIONI DI CAFFEINA DEVONO ESSERE PRESCRITTE COME CAFFEINA CITRATO.**
</note>

Le metilxantine sono tra i farmaci più utilizzati nei neonati pretermine e vengono impiegate nel trattamento dell'AoP da oltre 40 anni. La caffeina citrato ha oggi ampiamente sostituito la teofillina e l'aminofillina grazie al suo più ampio indice terapeutico e alla lunga emivita, che consente la somministrazione una volta al giorno.

La caffeina citrato agisce come antagonista selettivo dei recettori dell'adenosina A2a e come antagonista non selettivo dei recettori A1. Attraverso questo meccanismo modula diversi neurotrasmettitori e promuove la broncodilatazione.

Inoltre, la caffeina citrato potenzia l'attività dei chemocettori periferici, interrompendo quindi l'apnea e ripristinando la respirazione normale. Può avere anche un'azione antinfiammatoria sul polmone immaturo. I benefici sulla funzione respiratoria aumentano il successo del trattamento precoce con nCPAP, facilitano il weaning dalla ventilazione meccanica e riducono il danno polmonare indotto dal ventilatore.

Le evidenze attuali suggeriscono che la caffeina citrato debba essere somministrata inizialmente con una dose di carico seguita da una dose di mantenimento, secondo il formulario farmacologico locale. È stato dimostrato che questi dosaggi possono ridurre la compromissione dello sviluppo neurologico a 5 anni. Un aggiornamento recente del CAP trial ha inoltre evidenziato che, a 11 anni, i pazienti nel gruppo trattato presentavano migliori capacità visuomotorie, visuospaziali e visuopercettive, senza differenze in intelligenza o comportamento.

<note important>
**La caffeina citrato deve essere avviata in tutti i neonati di età gestazionale < 30 settimane e deve essere somministrata entro 2 ore dalla nascita** come profilassi dell'apnea, indipendentemente dal livello di supporto respiratorio.

I dosaggi di mantenimento più studiati sono 5 mg/kg e 10 mg/kg. Esistono evidenze che la dose più elevata apporti benefici aggiuntivi, in particolare nei neonati più immaturi. **Si raccomanda pertanto di avviare la dose di mantenimento di 10 mg/kg 24 ore dopo la dose di carico, secondo il Formulario Neonatologico NHS GGC.**

Studi con dosi > 10 mg/kg di mantenimento sono disponibili, ma le evidenze sono attualmente insufficienti per raccomandarne l'uso.

**Nei neonati a rischio di richiedere la LISA (Less Invasive Surfactant Administration), la dose di carico deve essere somministrata entro 1 ora dalla nascita.**
</note>

Nei neonati tra 30 e 37 settimane con episodi ricorrenti di apnea, occorre valutare le altre possibili cause prima di avviare la caffeina citrato, che va poi iniziata per episodi ricorrenti attribuibili ad AoP. Anche i neonati tra 30 e 37 settimane che richiedono ventilazione o sono in fase post-chirurgica possono beneficiare della caffeina citrato, in quanto a maggior rischio di apnea.

Non esistono trial clinici che orientino la decisione su quando sospendere la caffeina citrato nei neonati pretermine. Tuttavia, poiché l'AoP è rara oltre le 34 settimane cGA, la terapia con caffeina citrato deve essere continuata fino ad almeno 33 settimane cGA e in assenza di episodi di apnea per almeno 3 giorni consecutivi.

Idealmente la caffeina citrato dovrebbe essere sospesa 7 giorni prima della dimissione, ritenuto il tempo massimo necessario per la completa eliminazione del farmaco. Tuttavia, il clinico senior può valutare discrezionalmente la sospensione anticipata qualora essa rischi di ritardare inutilmente la dimissione di un neonato altrimenti in buone condizioni e senza apnee da oltre 3 giorni.

==== 2.2 Reflusso gastroesofageo (RGE) ====

Sebbene le evidenze a supporto di un nesso causale tra RGE e AoP siano scarse, è riconosciuto che i neonati pretermine presentano un rischio maggiore di sviluppare RGE, con possibili episodi di desaturazione e apnea. Data l'assenza di evidenze solide, il trattamento empirico del RGE è scoraggiato, in particolare con antagonisti dei recettori H2, che aumentano il rischio di NEC.

Se si ritiene che esista una forte associazione tra le poppate e gli episodi di apnea in un paziente specifico, è opportuno effettuare un'indagine mirata (studio pH-impedenziometrico) per verificare se il reflusso sia causale. In tal caso, è indicato provare inizialmente con addensanti del latte; gli antagonisti H2 sono riservati ai casi con RGE significativo non responsivo all'addensamento.

==== 2.3 Trasfusione di emazie ====

Diversi studi hanno valutato la correlazione tra AoP e anemia. Sebbene la maggior parte abbia concluso che l'anemia possa aumentare la probabilità di AoP e che le trasfusioni possano determinare una riduzione a breve termine degli episodi, non vi sono attualmente dati che dimostrino benefici a lungo termine. I neonati con sospetta anemia devono essere valutati e trattati secondo le linee guida sulla trasfusione nel neonato.

==== 2.4 nCPAP nasale ====

I neonati pretermine con episodi persistenti di apnea nonostante la terapia ottimale con caffeina citrato e in assenza di altre cause sottostanti possono beneficiare di un periodo di nCPAP. Pressioni di nCPAP di 4–6 cmH₂O, in associazione alla caffeina citrato, si sono dimostrate efficaci nel ridurre la frequenza e la gravità degli episodi apnoici.

La cannula nasale ad alto flusso umidificata e la ventilazione nasale intermittente a pressione positiva (NIPPV) possono rappresentare alternative accettabili al nCPAP convenzionale. Tuttavia, studi di ampia scala che esaminino specificamente vantaggi e svantaggi di queste modalità rispetto al nCPAP convenzionale sull'incidenza e la gravità delle apnee ricorrenti sono attualmente carenti e necessari.

===== 3. Monitoraggio dell'AoP =====

==== 3.1 Indicazioni al monitoraggio dell'apnea ====

  * Neonati < 34 settimane, indipendentemente dal monitoraggio della saturazione
  * Neonati in terapia con caffeina citrato
  * Neonati che ricevono le prime vaccinazioni e per le 48 ore successive
  * Neonati in terapia con morfina solfato o altri sedativi
  * Neonati con sindromi o anomalie note che predispongono ad apnea (centrale o ostruttiva)
  * Neonati instabili o in condizioni precarie
  * Neonati in infusione di prostaglandine
  * A discrezione del personale infermieristico e medico senior

==== 3.2 Sospensione del monitoraggio e dimissione ====

Mancano attualmente evidenze che indichino il momento ottimale per la sospensione del monitoraggio prima della dimissione, con conseguente ampia variabilità nella pratica clinica.

I neonati > 34 settimane cGA che siano rimasti liberi da apnee per 3 giorni consecutivi dopo la sospensione della caffeina citrato possono avere tutte le forme di monitoraggio sospese.

Un monitor per l'apnea può essere mantenuto in caso di procedure recenti (ROP, vaccinazioni, ecc.), ma **deve essere sospeso almeno 48 ore prima della dimissione**. I neonati pronti per il "rooming in" devono avere rimosso il monitor per apnea.

Non vi sono evidenze a supporto dell'uso routinario del monitoraggio domiciliare con allarme per apnea, che anzi potrebbe generare ansia genitoriale non necessaria.

Tutti i genitori di neonati pretermine ricoverati in SCBU devono ricevere, prima della dimissione, un colloquio con il personale infermieristico sulle modalità di sonno, alimentazione e, se appropriato, sulle tecniche di rianimazione.

<note important>
**Qualora si ritenga necessario un monitor per apnea domiciliare per uno specifico paziente, la decisione deve essere discussa con il Neonatologo Consulente responsabile o con il Neonatologo di riferimento per il paziente.**
</note>

===== Informazioni editoriali =====

  * **Ultima revisione:** 25 ottobre 2024
  * **Prossima revisione:** 1 novembre 2027
  * **Autore:** Dr. Andrew Brunton – Consultant Neonatologist, NHS Greater Glasgow and Clyde
  * **Approvazione:** West of Scotland Neonatology MCN

===== Riferimenti bibliografici =====

  - Eichenwald E et al. Apnea of Prematurity. //Pediatrics//. 2016;137(1). [[https://pediatrics.aappublications.org/content/pediatrics/early/2015/11/30/peds.2015-3757.full.pdf]]
  - Royal Children's Hospital, Melbourne. Clinical guidelines (Nursing): Apnoea, neonatal. [[https://www.rch.org.au/rchcpg/hospital_clinical_guideline_index/Apnoea_Neonatal/]]
  - Royal Children's Hospital, Melbourne. Clinical guidelines (Nursing): Continuous monitoring. [[https://www.rch.org.au/rchcpg/hospital_clinical_guideline_index/Observation_and_Continuous_Monitoring/]]